Starzenie – a na co nam to? Resweratrol RSV

Starzenie – a na co nam to? Resweratrol RSV

Jak przestrzegał nas Goethe, opisując problemy doktora Henryka Fausta (Faust Johann Wolfgang von Goetego, 1833), w stosunku do starzenia należy być ostrożnym. Najlepiej to pogodzić się z procesem starzenia i przemijania. Przypadkowo trafiłam na film, którego tytułu niestety nie pamiętam (i reżysera również) przedstawiający życie w miasteczku, obok którego przepływała woda o specjalnych własnościach. Utrzymywała ona mieszkańców w dobrym zdrowiu i co należy szczególnie podkreślić z młodym wyglądem do 90. urodzin. W tym dniu uroczyście topiono jubilata w fontannie z cudowną wodą. Odbierano życie osobie w zaawansowanym wieku, ale w pełni sił. Młoda para bohaterów (około 30.) w konsekwencji samochodowej kolizji trafiła do tego miasteczka. Cudowną wodą błyskawicznie usunięto wszelkie zadrapania. Mogli zostać w miasteczku i cieszyć się młodością aż do 90. urodzin. Proszę sobie wyobrazić, że uciekli do naszego zwyczajnego świata, do starzenia i niepewności sił witalnych. Może jest i jakiś morał z tego filmu? Należy też przypomnieć film Paolo Sorentino „Youth” (2015) i Francisa F. Coppoli „Młodość stulatka” (1996) i „Jack” (2007) oraz Roberta Zemeckisa „Ze śmiercią jej do twarzy” (1992).

Przy okazji starzenia, które jest konsekwencją życia, chcę wspomnieć o progerii. Progeriajest to „przedwczesna starość” – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół, charakteryzujący się przyspieszonym procesem starzenia (https://pl.wikipedia.org/wiki/Progeria). W wyniku tej choroby białko, które stabilizuje błonę otaczającą jądro komórkowe, jest wadliwe. Średnia długość życia osób z progerią wynosi 13 lat, bo nie ma na tę chorobę lekarstwa.          Naukowcy szczególnie interesują się progerią, gdyż badania nad tą chorobą mogą nie tylko pomóc chorym na nią, ale także ujawnić informacje dotyczące procesu starzenia. Osoby z tą chorobą zaistniały w świecie mediów. Sam Berns, ur. 23 października 1996 r. chłopiec, który cierpiał na progerię, był najbardziej znaną osobą z tą chorobą. Zmarł w wieku 17 lat i pomógł podnieść świadomość społeczną o swojej chorobie. Powstał z jego udziałem film dokumentalny „Świat według Sama” (2013); w reżyserii Sean Fine i Andrea Nix. Następną znaną osobą była Hayley Okines, ur. 3 grudnia 1997 r., Brytyjka zmarła w wieku 17 lat z powodu zapalenia płuc. Z kolei Adalia Rose, ur. 10 grudnia 2006 r., pochodząca z Teksasu, została poznana dzięki teledyskowi Gangnam Style południowokoreańskiego wokalisty PSY, do którego tańczyła w 2012 roku. Obecnie robi filmiki na Facebooku − ma ponad 14 milionów obserwatorów. Beandri, ur. 2005 r., dziewczynka pochodząca z południowej Afryki, ma własny profil na Facebooku, który nazywa się Beandri, our inspiration. Leon Botha, ur. 4 czerwca 1985 r. w Kapsztadzie, znany w RPA didżej i malarz, współpracował między innymi z Die Antwoord, wystąpił w wideoklipie do utworu Enter the Ninja. Zmarł dzień po swoich 26. urodzinach, 5 czerwca 2011 r, co czyniło go jedną z najdłużej żyjących osób z tym schorzeniem (www.wikipedia pl.)

W poprzednim opracowaniu (8 października 2019) pisałam o wysoce reaktywnych formach tlenu i tlenków azotu. W zrównoważonych ilościach substancje te są potrzebne naszemu organizmowi. Niestety, u starzejącego się człowieka zaczynają przeważać związki niepożądane.

Procesy zachodzące w naszym organizmie podczas starzenia udaje się naukowcom, a za nimi farmaceutom, opóźnić i choć trochę złagodzić. Rozwija się geriatria, ponieważ żyjemy dłużej i chcemy też dobrze się czuć.

Co z tym reseweratrolem RSV?                                                                       RSV jest jedną z wielu substancji proponowanych jako „lek na starość”. Wielu badaczy uważa, że związek ten jest odpowiedzialny za „francuski paradoks” – tzn. wyjątkową w Europie Zachodniej średnią długość życia Francuzów, mimo ich teoretycznie niezbyt zdrowej, zbyt tłustej diety i picia dużej ilości alkoholu. Alkohol ten jest jednak spożywany głównie w formie czerwonego wina, w którym występuje wysokie stężenie RSV (J. Agric. Food Chem. 20. 56, s. 9362–9373, 2008. DOI: 10.1021/jf801791d.⁾

Wiele badań nad RSV przeprowadził zespół Davida Sinclaira z Uniwersytetu Harvarda. Założył on firmę Sirtris Pharmaceuticals, Inc., obecnie własność GlaxoSmithKline. Napotkano komplikacje w fazie badań klinicznych i w związku z tym nie ma w aptekach leku RSV.

RSV jest związkiem organicznym (polifenolem, flawonoidem) produkowanym przez rośliny. Jak już wspomniałam (tekst z 9 października), aminokwasy i cukry występują w postaci izomerów L i D, natomiast RSV w naturze jest izomerem trans. Jest to jego forma biologicznie aktywna oddziałująca na gen SITR1 (wyjaśnię to dalej).

Według: http://pl.wikipedia.org/wiki/Resweratrol

Stanowi on dla roślin naturalną obronę przed infekcjami. Ze względu na jego budowę chemiczną uważa się, że może zapobiegać w naszym organizmie szkodliwym reakcjom z „agresywnymi” formami tlenu i tlenków azotu, działać antyrakotwórczo, wpływać pozytywnie na układ odpornościowy, hamować wzrost bakterii, zmniejszać skłonność do tworzenia zakrzepów oraz przeciwdziałać chorobom neurodegeneracyjnym. Właściwie może być tabletką na wszelkie kłopoty ze zdrowiem człowieka w XXI wieku. Jednak mimo tego, że po raz pierwszy został wyizolowany w 1939 roku i naukowcy opisali jego działanie na podstawie różnych eksperymentów w ponad 20 000 prac (Biomol Ther 27(1), 1-14 (2019)), ciągle nie wszedł do użytku jako sprawdzony lek. Wyizolował go Michio Takaoka z korzenia Veratrum grandiflorum. Nazwa prawdopodobnie pochodzi od słowa: res – rezorcynol (odczynnik do preparowania), veratr – od nazwy rośliny i -ol (od grup hydroksylowych w cząsteczce -OH). Jest tylko proponowany w niskiej dawce jako suplement diety razem z probiotykiem inuliną (polifruktozą) i leucyną (aminokwasem). Dawka w suplementach diety jest tak niska (w granicach 50 mg), że wydaje się być pozostająca bez wpływu na ludzki organizm. Naukowcy sądzą, że dopiero dawka powyżej 500 mg jest terapeutyczna (Nutrients 2019, 11, 143; doi:10.3390/nu11010143).

Najstarsza praca o znaczeniu RSV (rok 1993) jest o jego wpływie na metabolizm lipidów  (E.N.FrankelA.L.WaterhouseJ.E.Kinsella Inhibition of human LDL oxidation by resveratrol, Volume 341, Issue 8852, 24 April 1993, Pages 1103-1104), a ostatnia, która ukaże się w przyszłym roku (Front Biosci (Elite Ed). 2020 Jan 1;12:139-149), dopiero zapowiedziana, jest o znaczeniu tej substancji w leczeniu choroby Alzcheimera, Pokazuje to szeroki wachlarz zainteresowania tą substancją, a z drugiej strony jej rozległą użyteczność w terapii. Co ciągle pozostawia pole do popisu dla naukowców.

W oparciu o „francuski paradoks” kardiolodzy zalecają tylko 100 ml czerwonego wytrawnego wina dziennie. I przestrzegają przed kumulacją na koniec tygodnia. Rzeczywiście winogrona są najlepszym naturalnym źródłem RSV, a czerwone zawierają go więcej niż zielone. W świeżych skórkach winogron występuje 50-100 mg tego związku na 1 g, co stanowi 5-10 % ich biomasy (jedzmy rodzynki, ale może są zbyt kaloryczne?).

RSV występuje także w owocach jagodowych (morwa, żurawina, borówka czernica, borówka brusznica, borówka amerykańska, czarna porzeczka, truskawki, maliny), w owocach chlebowca, jabłkach, ale też w orzechach, orzeszkach ziemnych oraz w niektórych ziołach. Ponadto związek ten został zidentyfikowany w liściach i kwiatach niektórych roślin (rzewienia – rabarbaru). RSV syntetyzowany jest również przez drzewa takie jak eukaliptus oraz świerk.
RSV jest wchłaniany w organizmie człowieka w jelicie cienkim. Rodzaj posiłku nie ma znaczącego wpływu na przyswajalność tego składnika. Niestety, generalnie jest on bardzo słabo wchłaniany. Po wchłonięciu jest bardzo szybko metabolizowany w wątrobie i przekształcany do pochodnych.

Mimo tego, że RSV może mieć bardzo korzystny wpływ na organizm, bywa on również niebezpieczny. Dopuszczalna i najbezpieczniejsza dawka nie powinna przekraczać 500-1000 mg. Znaczne przekroczenie tych zaleceń prowadzi do utarty masy ciała, braku apetytu, wzrostu stężenia kreatyniny, bilirubiny, albuminy oraz znacznego spadku liczby białych oraz czerwonych krwinek. W niektórych przypadkach mogą pojawić się także zmiany w nerkach oraz pęcherzyku żółciowym (https://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/Resweratrol/).

Właściwie jaki związek ma RSV z naszym genomem – genem SIRT? Ale przedtem, co to jest epigenetyka? Nauka zajmująca się badaniem działania materiału genetycznego, które został zmieniony przez czynniki, które są zewnętrzne w stosunku do bezpośrednich przemian DNA. Tak zmodyfikowany, między innymi poprzez acetylację (Ac reszta acetylowa), materiał genetyczny może być dziedziczony. Te modyfikacje z kolei mogą być przyczyną starzenia.

Według: Nature 441(7090): 143-145.

Odkryto enzymy, które usuwają acetylację z chromatyny i są nimi sirtuiny, które powstają w komórkach właśnie w oparciu o gen SIRT. Białka SIRT należą do enzymów nazwanych sirtuiny – odłączających resztę acylową (ogólnie reszta kwasu karboksylowego; kwasu octowego – acetylowa, reszta kwasu malonowego – malonowa, reszta kwasu sukcynylowego – sukcynylowa) od białek (acylowane białka są dla nich substratem) i przenoszą reszty fosforybozyloadeniny (tu substratem są białka). Ich aktywność związana jest z oddziaływaniem na geny, kontrolą metabolizmu, działają antyneurodegradacyjnie, wpływają na tempo apoptozy i przeżycie komórek, biorą udział w procesach naprawczych DNA, w rozwoju organizmu, utrzymaniu odporności oraz dbają o zdrowe starzenie (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467333/).

Naukowcy odkryli, że w progerii uszkodzony jest mechanizm naprawczy będący w gestii sirutiny 1. Ta dysfunkcja uwarunkowana genetycznie prowadzi do wadliwej syntezy białka laminy A biorącej udział we właściwym funkcjonowaniu jadra komórkowego (https://en.wikipedia.org/wiki/LMNA).                                                                                  

Poznano już siedem sirtuin. W swym działaniu posiłkują się pochodną witaminy B₃. Na poniższym schemacie przedstawiono obecność sirtuin w komórce.

Występują na terenie cytoplazmy, mitochondriów i jadra komórkowego (jąderko jest miejscem intensywnej syntezy RNA). Najlepiej poznana SIRT1 jest zaangażowana w procesy opóźniające starzenie. Obok deacetylacji katalizują przyłączenie do białek reszty nukleotydowej (ADP-rybozylacja) i to jest modyfikacja białka będącego ich substratem. Białka syntetyzowane są w procesie translacji według informacji zawartej w genomie. Przyłączanie do nich lub odłączanie różnych reszt nazywane jest „obróbką potranslacyjną”. Poniższy schemat ilustruje działanie sirtuin w komórce (Kosmos Problemy Nauk Biologicznych 66(3) 365 – 377 (2017);  https://www.caymanchem.com/news/sirtuins-to-your-health),

Prawidłowy metabolizm zależny jest od właściwych proporcji między składnikami utlenionymi a zredukowanymi. Pochodna witaminy B₃ – NAD+ jest formą utlenioną potrzebną do działania sirtuin, a NADH, druga pochodna tej witaminy, jest formą zredukowaną zaangażowaną w innych przemianach. Istotne dla naszego dobrostanu jest utrzymanie właściwych ilości obu tych form. Podczas niskokalorycznej diety i aktywności fizycznej wzrasta aktywność sirtuin w mięśniach, w wątrobie, tkance tłuszczowej, natomiast kaloryczna dieta wysokotłuszczowa i wysokowęglowodanowa zaburza te proporcje i NAD+ jest relatywnie mniej. To właśnie negatywnie wpływa na sirtuiny – białka enzymatyczne opóźniające starzenie. Poniżej na schemacie są pokazane zależności między sirtuinami a witaminą B₃ oraz proponowanym suplementem diety NMN (mononukleotyd nikotynianu).

Jeżeli chodzi o suplement NMN nie ma wystarczających badań klinicznych. NMN powstaje z witaminy B₃ przy udziale enzymu NAMPT (fosforybozylotransferaza), a następnie enzym NMNAT (adenylotransferaza) powoduje powstanie NAD+. W syntezie tego koenzymu uczestniczy nukleotyd adeninowy. Na schemacie pokazano dwa szlaki metaboliczne sirutin. Jeden to odłączanie reszt acetylowych, a także acylowych (jak wspomniałam odłączanie reszt kwasu malonowego i sukcynylowego). Drugi to przyłączanie nukleotydu do białek (ADP-rybozylacja). Sirtuiny katalizują szczególny rodzaj deacetylacji, w której najpierw zachodzi hydroliza wiązania glikozydowego łączącego nikotynamid z resztą ADP-rybozy w cząsteczce NAD+, a w kolejnym etapie następuje przemieszczenie grupy acylowej ze związanego białkowego substratu na resztę ADP-rybozy z utworzeniem 2’ i 3’-O-acetylo-ADP-rybozy i uwolnieniem amidu kwasu nikotynowego (witamina B₃) (Gerontologia Polska 2005, 13 (3) 147-153). Nadmiar amidu kwasu nikotynowego pełni tutaj rolę inhibitora i prowadzi do odwrócenia reakcji. W przypadku niedoboru NAD+ deacetylacja nie zachodzi. 

Odkrycia ostatnich lat dowodzą, że długotrwałe ograniczenie podaży kalorii w diecie poniżej 30–50% zapotrzebowania prowadzi do zwolnienia procesu starzenia i przedłuża życie. Jednak zawsze w diecie muszą być witaminy w odpowiednich ilościach. Zauważono również, że podczas głodzenia dochodzi do wzrostu aktywności sirtuin. Od genetyki wracamy do RSV, który właśnie aktywuje sirtuiny podobnie jak niskokaloryczna dieta. Rozsądną dietę możemy wprowadzić w życie, natomiast z RSV należy być ostrożnym. (Gerontologia polska 2005 tom 13, nr 3, 147-153). Na schemacie poniżej przedstawiłam mechanizm hamowania przez RSV aktywności enzymu PDE (fosfodiesterazy), który dezaktywuje cAMP (przekaźnik II rzędu informacji komórkowej). W konsekwencji RSV wzmacnia działanie cAMP (nie jest unieczynniane) na odpowiednie enzymy, które aktywują sirtuiny. Podobny wpływ ma dieta niskokaloryczna (https://www.caymanchem.com/news/sirtuins-to-your-health)

W związku z tym, że nie możemy pić nadmiernych ilości czerwonego winogronowego wina i/lub się zagłodzić wymyślono dietę „sirtfood”, czyli indukującą sirutiny białka długowieczności i szczupłości.

Dieta sirtfood została opracowana przez A. Gogginsa i G. Mattena   (https://wylecz.to/dieta-sirtfood-zasady-jadlospis-efekty-dirty-sirt/) – magistrów nauk o żywieniu z Uniwersytetu w Surrey w Anglii i wydana w postaci książki. Dieta łączy koktajle odchudzające z produktami, które są aktywatorami sirtuin. Autorzy diety sirt proponują ścisły plan żywieniowy tylko na pierwsze trzy tygodnie. Następnie nie należy koncentrować się na kaloriach, białkach, tłuszczu i węglowodanach, a wybierać produkty jak najlepsze dla zdrowia.

Pierwszy etap diety trwa 3 dni i jest bardzo restrykcyjny. Wypija się dziennie 3 zielone koktajle (przygotowane z jarmużu, selera, rukoli, pietruszki, zielonej herbaty i cytryny) oraz zjada jeden stały posiłek zaproponowany w książce „Dieta sirtfood”, a całodzienny jadłospis dostarcza 1000 kcal. Między 4. a 7. dniem należy wypijać 2 koktajle i zjadać 2 stałe posiłki o łącznej wartości energetycznej 1500 kcal. Przez kolejne 14 dni, które nie obejmują już zaleceń kalorycznych, zjada się 3 posiłki bogate w aktywatory sirtuin oraz wypija jeden zielony koktajl. Po upływie trzech tygodni nie stosuje się już ścisłego planu. Zasadą diety sirt jest jadać jak najwięcej produktów z grupy sirtfood.

Czego nie jeść, a co jeść w diecie sirt?

Z przepisów diety „sirtfood” należy wykluczyć produkty powszechnie uważane za niezdrowe: sklepowe słodycze, żywność fast food, dania gotowe, zupy i sosy w proszku, kostki rosołowe, białe pieczywo i inne przetwory z białej mąki. Najważniejsze jest jednak nie to, co się z diety wyklucza, ale produkty, które do niej włączamy. Bazą diety sirt są produkty bogate w polifenole – silne przeciwutleniacze, których rolą jest ochrona komórek ciała przed działaniem wolnych rodników, wywołujących choroby i przedwczesne starzenie się organizmu.

Polifenole są aktywatorami sirtuin, a białka te mogą sprzyjać spowalnianiu procesów starzenia komórkowego, chronić przez chorobami, poprawiać wykorzystanie energii i spowodować zmniejszenie gromadzenia tkanki tłuszczowej. Polifenole znajdują się w warzywach, owocach, przyprawach i orzechach.

Czy efektem diety „sirtfood” jest odchudzenie?

 Dieta sirt ma być sposobem na szczupłą sylwetkę i długie, zdrowe życie. Badania naukowe pokazują, że rzeczywiście sirtuiny mogą mieć znaczenie dla zdrowia, spowalniania starzenia i utrzymywania prawidłowej masy ciała. Sirtuiny uczestniczą w naprawie uszkodzonego materiału genetycznego, dezaktywowaniu wolnych rodników, metabolizmie węglowodanów i tłuszczów, a w odpowiednich warunkach spowalniają procesy starzenia. Sirtuiny są naturalnie aktywowane przy stosowaniu diety ubogokalorycznej, która dostarcza 50–70% dziennego zapotrzebowania na energię. Związki te aktywują również inne polifenole obok RSV. Pomocne działanie diety „sirtfood” w odchudzaniu może wynikać z obniżania poziomu glukozy we krwi, zwiększania insulinowrażliwości komórek, a także zwiększania wytwarzania energii w obecności sirtuin, co wykazano w badaniach na myszach (uważam, że mało jesteśmy podobni do myszy, ale takie są nauki początki).

Według badań autorów diety sirt efektem jej stosowania przez osoby aktywne fizycznie był spadek masy ciała o średnio 3 kg w tydzień w pierwszym etapie diety. Wszyscy deklarowali przy tym wyraźną poprawę samopoczucia i co ważne nie stwierdzono u nich ubytków masy mięśniowej. Pojawiają się jednak głosy sceptyczne, które mówią, że utrata tak dużej ilości tkanki tłuszczowej w ciągu tygodnia jest niemożliwa, a spadek masy ciała wynika w dużej mierze z utraty glikogenu (substancja występująca w wątrobie i mięśniach szkieletowych) będąca magazynem glukozy. Wynik ten przypisuje się raczej niskiej kaloryczności diety niż samym produktom z listy „sirtfood”. Produkty bogate w polifenole, które są podstawą diety sirt, to żywność o bardzo szerokich walorach zdrowotnych, a jej pozytywny wpływ na organizm potwierdza wiele badań naukowych. Stąd warto włączyć je do diety, nawet jeśli nie przyniosą efektu odchudzającego, bo może zatrzymają przykrości związane ze starzeniem. Dajmy im szansę.

Z całą pewnością rozsądna dieta poprawi dobrostan naszego organizmu. Jednak nie polecam nadmiernie rozdrobnionych pokarmów roślinnych (homogenatów – tak zwanych koktajli, soków), ponieważ nasz przewód pokarmowy nie jest przystosowany do diety w postaci płynnej. Poza tym w homogenacie następują różne interakcje między „wypuszczonymi” do wspólnego płynu składnikami komórek roślinnych i naszych soków trawiennych. Należy także pamiętać o naszej florze jelitowej, która oczekuje składników o „znanej” stałej konsystencji (na przykład włókna błonnikowe).                                                                 

Według uczonych (dla bardzo dociekliwych polecam „Resveratrol and Its Human Metabolites-Effects on Metabolic Health and Obesity” Nutrients, 11 January 2019) na metabolizm naszego organizmu oddziałuje wiele czynników: różnorodność osobnicza, mikrobiota (flora jelitowa), genetyczne uwarunkowania związane z działaniem enzymów wątrobowych, styl życia, skład diety i inne. Z kolei badania farmakologiczne objęły za mało liczebne grupy. Przyszłość pokaże przydatność RSV w medycynie.

A jeżeli chodzi o zagadnienie starzenie a resweratrol, to konsultowałam to z panią profesor Ewą Sikorą z Instytutu Biologii Doświadczalnej PAN, zajmującą się o dawna problemem starzenia. Uczona uważa, że z resweratrolem jest tak, jak ze wszystkimi naturalnymi związkami o dobroczynnym działaniu (dla bardziej dociekliwych pani profesor poleca artykuł: Vol. 66, No 1/2019 13–21 https://doi.org/10.18388/abp.2018_2749). W układach laboratoryjnych jest pozytywnie, ale kiepsko jest z biodostępnością na poziomie organizmu ludzkiego, a z drugiej strony, mogą się tworzyć w organizmie lokalne wysokie stężenia niepożądanych metabolitów suplementu. To może powodować problemy z usuwaniem niepotrzebnej już substancji. Pani profesor uważa, że należy jeść związki roślinne w postaci ich naturalnych źródeł, bo one właściwie współdziałają z innym związkami obecnymi w roślinach. Ale jakby się chciało brać wszystkie związki naturalnego pochodzenia, które zostały opisane pod kątem dobroczynnego działania, to byśmy tony proszku jedli. Dlaczego resveratrol a nie kurkumina, albo składniki zielonej herbaty? Pani profesor konkluduje: „Wiem, że Ci nie pomogłam, ale cóż…wiedza nie daje pewności”

Zgadzam się z tym w pełni. Jeżeli Czytelników zainteresuje coś jeszcze, to proszę o pytania.