Polub swój cholesterol – 2. część

Jak tryby w maszynie, jak kręcące się koła zębate od najmniejszych po olbrzymie, wszystkie znaczące w konsekwencji działania maszyny, tak metabolizm cholesterolu pozostaje zależny od innych substancji występujących w naszym organizmie. Jeżeli komuś się wydaje, że przechytrzy ten skomplikowany i precyzyjny ustrój, to przegra. W pierwszej części „Polub swój cholesterol” poradziłam, jak przygotować się do diagnostyki cholesterolu i „profilu lipidowego”. Okazuje się, że nie jest to takie łatwe. Sąsiad (już uświadomiony, ale nie do końca świadomy) na 12 godzin przed oddaniem krwi do analizy zjadł porcję ryżu (miła kolacja z winkiem) i jakie było jej zdziwienie, że nie dość, iż glukoza podskoczyła to i cholesterol był zbyt wysoki. Niestety, trzeba pamiętać, że pokarm nie jest trawiony natychmiast i to w całości. Ryż jest daniem wysoko węglowodanowym. Pobieramy z niego dużo glukozy, a ta z kolei podnosi stężenie insuliny we krwi, ponieważ nie mogłaby bez niej dostać się do komórek tkanek obwodowych. Jednak insulina wpływa nie tylko na stężenie glukozy we krwi, pobudza ona także syntezę naszego cholesterolu. W efekcie ta „mała miska ryżu” zjedzona nie w porę wpłynie na zafałszowanie naszej diagnostyki cholesterolu i „profilu lipidowego”.  

Trochę historii

Już w połowie XVII wieku Boyl zauważył, że po posiłku osocze staje się mleczne. W połowie XVIII wieku Poulletier de la Salle wyizolował substancję znaną obecnie jako cholesterol z kamieni żółciowych i żółci.

W drugiej połowie XVIII Henson odkrył, że jest to tłuszcz. W 1815 Chevreul badając lipidy zwierzęce, odkrył cholesterol ponownie i nazwał „cholesterine”.

 W 1910 niemiecki chemik Windaus odkrył dużą zawartość cholesterolu w płytce miażdżycowej (to już ponad 100 lat, ciągle nie jest „ujarzmiona”). W 1929 Macheboeuf wyizolował HDL z surowicy konia.

W 1938 norweski lekarz Müller pierwszy opisał rodzinną hipercholesterolemię (familial hypercholesterolemia – FH) i to z ryzykiem ataku serca (zawału) u osób w średnim wieku.

W 1950 izolowano lipoproteiny drogą zimnej flotacji, a w latach 60.–70. scharakteryzowano je. Test zimnejflotacji polega na ocenie wyglądu surowicy (2,5 ml) znajdującej się w wąskiej probówce szklanej. Przed obserwacją surowicę odstawia się na 12–18 godzin do lodówki. Wykorzystuje się w tym wypadku to samo zjawisko, które obserwujemy, kiedy pomiesza się oliwę z wodą – „oliwa zawsze na wierzch wypływa”. Podobnie w teście zimnej flotacji – warstwa lipidowa (tłuszczowa) będzie nad warstwą wodną. Obserwacje prowadzi się na czarnym tle. Na górze będzie widoczny nikły kożuszek najlżejszej frakcji i są to chylomikrony. Pod chylomikronami będą się lokowały VLDL (ang. Very Low Density Lipoprotein – lipoproteiny o bardzo małej gęstości), następnie LDL (ang. Low Density Lipoprotein – lipoproteiny o małej gęstości), a jeszcze niżej najcięższe HDL (ang. High Density Lipoprotein – lipoproteiny o wysokiej gęstości). Właśnie z tego zjawiska samoistnego rozdzielania się na frakcje w roztworze wodnym surowicy krwi wzięły się nazwy elementów lipidogramu. 

W 1955 roku lekarz Gofman wyizolował z osocza lipoproteiny LDL i HDL. U osób z atakiem serca LDL było więcej, a HDL mniej niż u zdrowych. I tak się zaczęła walka „złego cholesterolu” (LDL) z „dobrym cholesterolem” (HDL) i niestety ciągle trwa, ale czy słusznie i czy tędy droga?

Jak wykryto cholesterol?

Trzeba zwrócić uwagę na to, że w całym świecie ożywionym w wielu lipidach, a także w cholesterolu występuje powtarzający się pięciowęglowy element izoprenoidowy. Ten kilkukrotnie powielony motyw strukturalny tworzy szkielet węglowy znajdujący się w związkach stanowiących prekursory wielu substancji pochodzenia naturalnego. Poza królestwem zwierząt będzie to mentol, geraniol (zapachy), witamina E (tokoferol), witamina K, beta-karoten (powstaje u nas z niego witamina A), luteina (niezbędna do funkcjonowania plamki żółtej oka) i inne. U człowieka i zwierząt będzie to oczywiście cholesterol (Chol) i powstające z niego hormony steroidowe (sterydowe) oraz witamina „D” też hormon à kalcytriol. Jeden z profesorów tłumaczył nazewnictwo określające „położenie” witaminy „D” w następujący sposób: jeżeli z zewnątrz (egzogenna), to witamina, a jeżeli powstaje w naszym organizmie to hormon.

 Bloch ze współpracownikami wykazał w doświadczeniach na szczurach, że znakowane radioaktywnym węglem reszty octanowe (dwuwęglowe) włączane są do cholesterolu w wątrobie. Znakowane były węgle w grupach metylowych i w grupach karboksylowych – oba węgle znalazły się w cholesterolu. Następnie odkryto włączanie znakowanych jednostek izoprenoidowych z wytworzeniem skwalenu (jest to związek pośredni powstający podczas syntezy cholesterolu, który po raz pierwszy wykryto w wątrobie rekinów). Jednakże wytwarzanie jednostek izoprenowych z octanu pozostało tajemnicą aż do odkrycia kwasu mewalonowego (związek pośredni z początku syntezy cholesterolu, Biochemia, PWRiL, Warszawa 1979).

Znakowany kwas mewalonowy inkubowano ze skrawkami wątroby i zgodnie z przypuszczeniem stwierdzono, że włącza się on z wysoką wydajnością zarówno do skwalenu, jak i do cholesterolu. W 1964 roku nagrodę  Nobla otrzymali Konrada Blocha i Feodora Lynena za odkrycie metabolitu 3-hydroksy-3 metyloglutarylo CoA (HMG CoA) i enzymu limitującego syntezę cholesterolu: reduktazy HMGCoA (NADPH). Ten enzym powoduje powstanie kwasu mewalonowego (mewalonianu – anion w środowisku wodnym). Jest on kluczowy w syntezie nie tylko cholesterolu, ale także ubichinonu (elementu „łańcucha oddechowego” – koenzym Q₁₀), dolicholu (elementu błon komórkowych) oraz ciał ketonowych w wątrobie (zabezpieczenie energetyczne organizmu). Właśnie ten enzym okazał się adresatem terapii antycholesterolowej (patrz „Polub cholesterol – 3. część).

Jak wchodzimy w posiadanie egzogennego cholesterolu (tego z pokarmu)?

Oczywiście możemy pozyskać cholesterol, ten egzogenny, tylko z produktów pochodzących z królestwa zwierząt. Tylko ich komórki są wyposażone w narzędzia metaboliczne zdolne do syntezy tego lipidu.

Kardiolodzy informują, że tylko 20-50% cholesterolu w naszym organizmie pochodzi z diety, a resztę, czyli 50-80% syntetyzujemy sobie sami w wyniku wielu przemian i to i we wszystkich tkankach. Ogólne ilości cholesterolu związane z jego dystrybucją w organizmie przedstawiono na poniższym schemacie.

Jak już wspomniałam, wykorzystać możemy tylko cholesterol z produktów zwierzęcych, ponieważ tylko w nich występuje. Krótko mówiąc po prostu musimy się go najeść. Na ogół jest on zestryfikowany. Do „wydobycia” z pokarmu cholesterolu i innych lipidów niezbędna jest żółć. Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie z cholesterolu i w postaci anionów (zawsze w środowisku wodnym organizmu kwasy występują w postaci zjonizowanej, czyli anion reszty kwasu i wodory – protony oddzielnie); deponowane są w pęcherzyku żółciowym i wydzielane w górnej części jelita cienkiego (jejunum) do jego wnętrza razem z resztkami cholesterolu. Emulgują one lipidy (tłuszcze). Wygląda to tak jakbyśmy do mocno wstrząśniętej mieszaniny wody i oleju dodali detergent i zamieszali. Po odstawieniu nie wyodrębnią się warstwy, ponieważ tłuszcze będą zemulgowane. Co dzieje się z wykorzystanymi kwasami żółciowymi i cholesterolem pochodzącym ze złuszczonego nabłonka jelit? Substancje te są częściowo wchłaniane w dalszym odcinku jelita cienkiego (ileum) i dostają się do wątroby (to też jest pozyskiwanie cholesterolu dla naszego organizmu), a reszta jest wydalana. Ilustruje to poniższy schemat.

Z kolei na poniższym schemacie przedstawione są losy cholesterolu z diety.

1. Pokarm po opuszczeniu żołądka przesuwa się do dwunastnicy, a następnie do dalszych odcinków jelita cienkiego i spotyka się z żółcią.
2. Tłuszcze tak uzdatnione będą mogły poddać się działaniu enzymów trawiennych (Hydrolaz) działających w środowisku wodnym naszego przewodu pokarmowego: lipazy trzustkowej, fosfolipaazy i esterazy cholesterolowej. Uwolniony z więzów cholesterol pokarmowy będzie wchłonięty do nabłonka jelita (może brać w tym udział specjalny transporter błonowy NPC1 (ang. Niemann-Pick, type C1 białko błonowe – wewnątrzkomórkowy transporter cholesterolu; wspominam o nim, ponieważ jest adresatem terapii antycholesterolowej, patrz ”Polub cholesterol – 3. Część” ).
3. W nabłonku jelita następuje odbudowanie triacylogliceroli (TG, trójglicerydy)
4. związku z tym, że lipidy nie mogą swobodnie płynąć w środowisku wodnym osocza do naszych tkanek, muszą być zapakowane do specjalnych „kapsuł transportowych”, których powłokę stanowią białka (substancje płynące w środowisku wodnym krwi i limfy). Białka te nazywają się apolipoproteiny (apo-). Każda z nich jest indywidualnie oznakowana literą, numerem lub jednym i drugim; na przykład apoB48, apoCII (C i rzymskie dwa). W 1924 roku Gage i Fish zauważyli, że w osoczu są drobiny poniżej 1 mikrona i nazwali je chylomikrony.
5. Chylomikrony powstają w nabłonku jelita i dostają się do krwi, ale w większości do limfy. Są na tyle duże, że nie mieszczą się do bardzo cienkich naczyń włosowatych.Chylomikrony ulegają przemianom w osoczu i oddają swoje do strukturdocelowych.
6. Pod wpływem lipazy lipoproteinowej (LL enzym należący do Hydrolaz) hydrolizowane są TG i są uwalniane z nich kwasy tłuszczowe.
7. Kwasy tłuszczowe dostają się do tkanek i tam są metabolizowane.  
8. Kwasy tłuszczowe są estryfikowane do TG stanowiącego nasz tłuszcz zapasowy lub katabolizowane do acetyloCoA (reszta kwasu octowego; dwuwęglowego; połączona z pochodna witaminy B₅ koenzymem A), który jest między innymi substratem do syntezy cholesterolu. Na schemacie nie ma dalszych losów cholesterolu, ponieważ do jego metabolizmu we krwi zaangażowane są lipoproteiny wytwarzane w organizmie, a mianowicie frakcja LDL (białkowo-lipidowe „kapsuły transportujące”; Low Density – ang.) i VLDL (białkowo-lipidowe „kapsuły transportujące”, Very Low Density – ang.) oraz enzym estryfikujący cholesterol (acetlotramsferaza lecytynowo-cholesterolowa, LCAT (EC 2.3.1.43) – enzym występujący w osoczu, syntetyzowany w wątrobie; odpowiada za przeniesienie reszty kwasu tłuszczowego z pozycji 2. lecytyny na cholesterol, czego produktem jest ester cholesterolowy (CE), który jest następnie transportowany do rdzenia lipoproteiny oraz lizolecytyna). Aktywność LCAT jest odpowiedzialna za obecność wszystkich estrów cholesterolu w osoczu i związana z HDL, oraz odwrotnym transportem cholesterolu (reverse cholesterol transport – RCT) z tkanek obwodowych  do wątroby. RCT jest fizjologicznym procesem regulującym stopień zaawansowania miażdżycy indukowanej, m.in. przez cholesterol. Główną rolę w tym procesie odgrywają HDL. RCT określa zarówno metabolizm HDL, jak i ważne przeciwmiażdżycowe działanie tych lipoprotein. W ciągu doby w komórkach obwodowych powstaje około 9 mg cholesterolu/kg masy ciała i część musi być dostarczona do wątroby, aby wydajnie go usunąć z żółcią. Właśnie w lipoproteinach osoczowych cholesterol z diety spotyka się z cholesterolem syntetyzowanym w naszych komórkach. Istotne w osoczu jest jeszcze jedno białko, a mianowicie CETP (ang. Cholesteryl Ester Transfer Protein, białko to przenosi estry cholesterolu między „kapsułami transportującymi”; pobiera TG i z VLDL i LDL i wymienia je na estry cholesterolu z HDL i odwrotnie). Poniżej ilustracja uproszczona z Progres in Lipid Research 69 (2018) 21–32.

Wszelkie kontakty LDL z komórkami docelowymi odbywają się poprzez specyficzny dla nich receptor reagujący na konkretne białko tych lipoprotein. Za jego odkrycie Michael S. Brown i Joseph L. Goldstein otrzymali nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 1985 roku: „Identyfikacja receptora LDL i jego związek z metabolizmem cholesterolu w rodzinnej hipercholesterolemią”. („The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985, „How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis”. Scientific American. 251 (5): 58–66).

Co dzieje się z cholesterolem docierającym do tkanek ilustruje poniższy schemat:

„Kapsuła transportowa” LDL wiąże się ze specyficznym dla niej receptorem w błonie komórkowej komórek docelowych. Całość z zawartością jest wchłaniana do komórki. Do tej struktury (pęcherzyka) wlewają się enzymy hydrolizujące. Wolny cholesterol wydostaje się do cytoplazmy komórki, a białka „kapsuły” są hydrolizowane do aminokwasów. Receptor może powrócić do błony komórkowej. Jeżeli cholesterol jest potrzebny w danej komórce do syntezy hormonów steroidowych, w tym także kalcytriolu (wit. D) oraz jest składnikiem błon komórkowych, to komórka wykorzystuje go. Jednak w sytuacji, gdy nie jest potrzebny, na bieżąco ulega estryfikacji katalizowanej przez enzym ACAT (ang. Acyl-CoAtranspherase; Acylotransferaza acylo-CoA:cholesterol – enzym z klasy Transferaz. Przenosi on na grupę hydroksylową przy 3 atomie węgla cholesterolu resztę acylową (reszta kwasu tłuszczowego), która pochodzi zwykle od długołańcuchowego kwasu tłuszczowego zaktywowanego dzięki koenzymowi A; w efekcie z cholesterolu i acylo-CoA tworzą się ester cholesterolu (EC) i wolny CoA-SH. Estry cholesterolu są magazynowane w komórce. Spada wtedy intensywność powstawania receptorów dla LDL i oczywiście synteza endogennego cholesterolu. Zahamowany jest enzym regulatorowy kluczowy dla syntezy cholesterolu, a mianowicie reduktaza HMGCoA. Jasno z tego wynika, że pobrany z pokarmu cholesterol hamuje syntezę endogenną. Należy podkreslić, że wolny cholesterol w komórce hamuje jego syntezę komórkową (tę endogenną) nawet na poziomie jadra komórkowego – chromatyny – transkrypcji.

Jak powstaje nasz cholesterol?

Pierwszy cholesterol otrzymujemy od matki na początku życia płodowego, kiedy nasze komórki jeszcze go nie syntetyzują (L.A. Woollett, Am J Clin Nutr, 2005, 82 (6) 1155-1161). Cholesterol jest niezbędnym składnikiem białka, które bierze udział w różnicowaniu tkanek i organów płodu. Najwięcej tego lipidu potrzebuje mózg nowo narodzonego człowieka. U noworodka o masie 3,2 kg – każdy gram tkanki poza mózgiem zawiera 1,5 mg cholesterolu, a mózg o masie 0,4 kg zawiera aż 7 mg cholesterolu/g tkanki. W mózgu dojrzałego organizmu cholesterol bierze udział w przekazywaniu sygnału, uwalnianiu neurotransmiterów, powstawaniu synaps i przemianach błonowych. Należy zwrócić uwagę, że w życiu późno dorosłym zaburzenia w metabolizmie cholesterolu stają się przyczyną między innymi chorób neurodegeneracyjnych (Niemana-Picka C, Hantingtona, Alzheimera, Parkinsona).

 Ten sterol, który jest lipidem, należy do tłuszczów, ale nie mamy z niego zysku energetycznego i dużo nas kosztuje (w sensie energetycznym) jego synteza. Nawet na skalę przemysłowa jest pozyskiwany z tkanek zwierzęcych, a nie syntetyzowany od nowa. Wszystkie komórki mają zdolność do syntezy cholesterolu nawet te budujące mózg. Mózg musi być samowystarczalny pod względem syntezy cholesterolu, ponieważ ten związek nie pokonuje bariery krew/mózg i nie dotrze tam z krwią. Także musi utrzymywać stały poziom tego związku dla swojego funkcjonowania. Budzący zdziwienie jest fakt, że nawet 30% lipidów w błonach komórek tkanki nerwowej może stanowić cholesterol. Są przestrzenie w błonach komórkowych różnych komórek zdominowane ilościowo przez cholesterol – pokazuję to na poniższym schemacie.

Obecność w błonie „tratwy lipidowej” bardzo bogatej w cholesterol warunkuje zwiększenie jej funkcjonalności. W komórce synteza cholesterolu jest rozłożona między różne jej kompartmenty: cytoplazmę, retikulum endoplazmatyczne i proksysomy. Aż 50% ogólnoustrojowego cholesterolu produkowane jest w wątrobie, 15% w tkance jelit, dużo w skórze (dietetycy ostrzegają przed jedzeniem skóry drobiu) i to co jest zapewne zaskakujące znaczna część w mózgu.

Całkowita dzienna synteza cholesterol wynosi ok. 700mg/24 h, a zaleca się spożycie do 300 mg/dzień.

W wyniku różnych przemian katabolicznych w komórce powstaje acetylo-CoA (reszta dwuwęglowa kwasu octowego połączona z koenzymem A, pochodna witaminy B₅) i właśnie ten związek jest substratem do syntezy HMG-CoA (hydroksymetyloglutarylo-CoA), z którego w wyniku działania enzymu reduktazy HMG-CoA powstaje kwas mewalonowy (patrz odkrycie syntezy cholesterolu). Zwracam szczególną uwagę na tę reduktazę, której aktywność jest pobudzana przez insulinę i TSH, hamowana przez sterole i glukagon. Jest też wykorzystywana podczas terapii antycholesterolowej (patrz „Polub swój cholesterol” – 3. część).

W syntezie cholesterolu uczestniczy wiele enzymów i towarzyszących im grup niebiałkowych: koenzym A, NADPH, CYP450, ATP. Synteza może przebiegać dwoma szlakami, jak to jest pokazane na schemacie: Blocha oraz Kandutcha-Russella.

Na przykład w mózgu w neuronach synteza przebiega szlakiem Kandutscha-Russela (niski poziom reduktazy 24-dehydrocholesterolu CYP46A1 i demetylazy 14-alfa lanosterolu z CYP51), a w astrocytach – szlakiem Blocha. Cholesterol jest syntetyzowany z większą wydajnością w astrocytach niż w neuronach. Enzym estryfikujący – ACAT (acylCoA : chol acyltransferaza) jest bardziej aktywny w neuronach. Wybrałam jako przykład syntezy cholesterolu tkankę nerwową mózgu, ponieważ na jej przykładzie jasno widać, że jest to substancja niezbędna do naszego funkcjonowania i w związku z tym już polubiliśmy ją.

Zestryfikowany cholesterol komórkowy znajduje się w kroplach lipidowych ze względu na to, że wolny mógłby wpływać destrukcyjnie na komórkę. Należy też zwrócić uwagę na to, ze cholesterol hamuje powstawanie receptorów dla LDL i ogranicza w ten sposób wchłanianie następnych porcji tego lipidu oraz hamuje enzym reduktazę HMGCoA kluczowy enzym dla syntezy tego sterolu. Jeżeli dopisuje nam zdrowie to cholesterol sam dla siebie stanowi regulator metabolizmu.

Cholesterol stosunkowo łatwo ulega utlenieniu i powstają wtedy oksysterole, które mogą być biomarkerami różnych chorób (Clin Chim Acta 491, 2019, 103 -113). Na przykład powstały z cholesterolu 24hydroksycholesterol (24OHC) jest lepiej rozpuszczalny w lipidach niż cholesterol i łatwiej pokonuje błony komórkowe. W osoczu transportowany jest przez HDL. W komórkach łączy się z receptorem w jądrze komórkowym i reguluje w ten sposób metabolizm komórki. U osób z chorobą Alzheimera jest upośledzona aktywność enzymy biorącego udział w utlenieniu cholesterolu i z tego powodu sterol ten odkłada się w neuronach (Trends Pharmacol Scs, 2012, 33, 7).

Transport cholesterolu

Wspomniałam o transporcie cholesterolu do i z tkanek przez osocze, podczas którego lipidy są zamknięte w „kapsułach transportowych” utworzonych przy udziale różnych białek. Podstawowe białka wymieniłam poniżej podając ich znaczenie:

apoB₄₈ jest charakterystyczne dla chylomikronów,

apoB₁₀₀ w VLDL i LDL ukierunkowują transport; np. apoB₁₀₀ w LDL wiąże je do komórkowego receptora LDL

Są opisane cztery apoE1-4. Błędnie zsyntetyzowane mogą być przyczyną różnego rodzaju degeneracji (https://en.wikipedia.org/wiki/Apolipoprotein_E)

 apoCII na chylomikronach konieczne jest do aktywacji lipazy lipoproteinowej, która w świetle naczynia uwalnia kwasy tłuszczowe z TG. Ilość białek w stosunku do lipidów w lipoproteinach osocza jest różna i wiąże się z ich specjalizacją.

Wykazano, że stosunek apolipoprotein ApoB100 / ApoA1oznaczanych w osoczu może być znaczącym markerem (czynnikiem ryzyka) zawału serca.

Lipoproteina a (Lp(a)) jest białkiem związanym LDL, ale także wystepuje w osoczu. Odgrywa role w powstawaniu miażdżycy, ponieważ jej zwiększona ilość powoduje zwiększenie krzepliwości krwi.

 Przedstawiam na poniższych schematach strukturę lipoprotein osocza – „najładniejsza” jest nasza ulubiona frakcja HDL. Nawet nazywana dobrym cholesterolem, co oczywiście jest laickim uproszczeniem.

Na schematach przedstawione są poszczególne lipoproteiny osocza z podkreśleniem obecności pokrywających je białek – apolipoprotein.

Widać, jak ta „kapsuła” zawiera dużo TG (triacylogliceroli = trójglicerydów), a jak mało „pobrała” z pokarmu cholesterolu. Będzie odddawać kwasy tłuszczowe z TG na potrzeby tkanek (kwasy tłszczowe to 9 kcal z 1 g, nasz najlepszy substrat energetyczny i materiał zapasowy a tycie).

VLDL są przetwarzane w osczu. Poprzez IDL (nieco cięższe lipoproteiny). KT to wolne kwasy tłuszczowe.

LDL transportują cholesterol do tkanek i oddają go komórkom po kontakcie z odpowiednim na ich powierzchni receptorem. Zawierają najwięcej cholesterolu: wolnego 8% i zestryfikowanego 37%. Gdy tej frakcji jest zbyt dużo, to „sprzątana” jest przez makrofagi (rozproszone komórki „żerne”). Czasem z opłakanym dla nich skutkiem.

Poniższy schemat obrazuje losy cholesterolu z LDL po dostaniu się do komórki. Cholesterol hamuje syntezę endogennego cholesterolu i jest wiazany w obojetne estry.

HDL to te nasze ulubione, ale zawierają tylko 3% wolnego cholesterolu i 14% zestryfikowanego. Trzeba pamiętać, że picie alkoholu zwiększa ich ilość i wcale nie jest to dla nas korzystne.

Poniżej na schemacie pokazane są HDL, które pod wpływem wypełnienia pobranym z tkanek cholesterolem zmieniają się z formy dyskoidalnej w kulistą:

Na kolejny schemacie pokazano drogę HDL do wątroby z uwzglednieniem makrofagów oddających „przechowany” cholesterol do HDL.

Białko apo A1 występujące w lipoproteinie HDL jest syntetyzowane w wątrobie i jelicie i wydzielana w formie  HDL wnika z osocza do ściany tętnicy i łączy się z nowymi cząsteczkami cholesterolu z komórek na drodze trzech mechanizmów: w następstwie oddziaływań zawartych w HDL fosfolipidów z receptorem „zmiatającym”  (SR-B1) w błonie komórkowej, na drodze dyfuzji biernej lub transportu biernego. Cholesterol i fosfolipidy są również przekazywane wolnym apoproteinom, przede wszystkim apoA-I, ale również apoE.

 Z kolei SR-B1, ABCA1 są to białka błonowe (scavenger receptory) „zmiatające” cholesterol. Enzym LCAT łączy cholestrol z kwasem tłuszczowym w ester cholestrolu pakowany do HDL, a ta lipoprteina dociera do wątroby i oddaje jej ten sterol, który z kolei może być substratem do syntezy kwasów żółciowych i w małej ilości trafia do żółci. Jest to transport zwrotny cholesterolu. Cholesterol syntetyzowany lub gromadzony w tkankach obwodowych jest z nich usuwany w procesie tzw. transportu zwrotnego cholesterolu. Polega on na przekazywaniu cholesterolu z błon komórkowych na akceptory cholesterolu obecne w przestrzeni pozakomórkowej, a następnie, drogą naczyń chłonnych i krwionośnych, doprowadzeniu go do wątroby i wydzieleniu do żółci. Kwasy żółciowe i pewna ilość cholesterolu są wchłaniane w końcowej części jelita cienkiego, następnie z krążeniem wrotnym do wątroby, potem do pęcherzyka żółciowego i mogą ponownie wziąć udział w trawieniu tłuszczów.

Należy zwrócić uwagę na to, że lipoproteiny ciągle zmieniaja swoją zawartość. Dodatkowo pomagają im w tym białka osoczowe CETP (białko przenoszące estry chol) i PLTP (białko przenoszące fosfolipidy). W związku z tym, że metabolizm lipoprotein jest ciagle „otwarty”, to tym bardziej w celach diagnostycznych należy się odpowiednio przygotować, tak aby nie wpaść w dyslipidemię – stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu nie odpowiadają wartościom uznanym za prawidłowe. Hiperlipidemia lub hipolipidemia konieczność terapii (patrz Polub swój cholesterol – 3. część).

Poniżej znajdują się stężenia lipidów i lipoprotein istotne w diagnostyce Zamieszczone są wartości referencyjne (tego określenia nie należy mylić z pojęciem norma) i te, które nas przenoszą do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń naczyniowych, chorób neurodegeneracyjnych i chorób nerek. Grupa podwyższonego ryzyka – tendencji do miażdżycy

Cholesterol całkowity: 3,9 – 5,2 mmol/L, czyli < 200 mg/dL, a ostatnio nawet 190 mg/dL (grupa podwyższonego ryzyka: > 4,0 mmmol/L)

HDL: 0,9 mmol/L u mężczyzn, czyli 35 mg/dL  1,1 mmol/L u kobiet, czyli 45 mg /dL (grupa podwyższonego ryzyka: >1,0mmol/L). Zauważono, że kobiety przed okresem przekwitania mają tendencje do niższych stężeń cholesterolu niż mężczyźni w tym samym wieku. Jednak już w okresie menopauzy różnice te niwelują się. Starsze kobiety mają podwyższone LDL i wzrasta u nich stężenie triacyloglicetołi (TG, trójglicerydy) w surowicy nawet o 30%. Należy przy wzroście TG koniecznie zrobić badania wątroby także związane z obrazowaniem (na przykład USG).

LDL: 1,7 – 3,5 mmol/L, czyli poniżej 115 mg/dL (grupa podwyższonego ryzyka: >3,0, mmol/L)

Stosunek całkowitego cholesterolu do HDL poniżej średniej: 2,5 – 3,6; średni: 3,7 – 5,5;  wysoki: 5,6 – 8,3;  bardzo wysoki: > 8,3

Trójglicerydy (trójacyloglicerole): 0,5 – 1,7 mmol/L, czyli poniżej 150 mg/dL  (grupa podwyższonego ryzyka:L2,9 mmol/L)

Należy oczywiście pamiętać o prawidłowym stężeniu glukozy, która „rządzi” metabolizmem.

Regulacja syntezy cholesterolu

Regulacja aktywności reduktazy HMG-CoA – kluczowego enzymu – może być powodowa w komórce przez degradację proteolityczną, kowalencyjną modyfikację – fosforylacja/defosforylacja. Hormonalna regulacja polega na aktywacji przez insulinę i TSH (hormon przysadkowy wpływający na tarczycę, gdy jest go za dużo to może to być choroba Hashimoto – powodująca niedoczynność  tarczycy). Z kolei trzustkowy glukagon (antagonista insuliny w kwestii metabolizmu glukozy) hamuje ten enzym, czyli obniża syntezę cholesterolu. Wykazano wpływ hamujący cholesterolu na syntezę tego białka enzymatycznego na poziomie materiału genetycznego komórki (oddziaływanie na transkrypcję – SREBP z ang. Sterol Regulatory Element Binding Protein).                                                              

Istotna jest regulacja aktywności enzymu ACAT – acylo-CoA: cholesterol acylotransferaza – tego, który zatrzymuje cholesterol w komórce w postaci estrów (CE – krople).

Cholesterol wpływa hamująco na receptor LDL (transport do tkanek) i HDL (transport zwrotny – powrót do wątroby). Istotny jest metabolizm cholesterolu w komórce „sprzątającej”, a mianowicie makrofagu, mającym obok receptora dla LDL również  awaryjne dodatkowe receptory zmiatające LDL, gdy jest tej frakcji nadmiar. Również od makrofaga cholesterol jest odbierany przez HDL – transport zwrotny, ale do czasu.

Co się jednak dzieje, kiedy podaż cholesterolu przerasta popyt. Komórki nie dają rady go zutylizować. Wtedy włączają się makrofagi komórki „sprzątające”. Na poniższym schemacie przedstawione jest przetwarzanie cholesterolu przez makrofag wyposażony w receptor „zmiatacz” do sprzątania nadmiaru cholesterolu, ale nie dający sobie rady z „porządkami”. Makrofagi muszą sprostać oczyszczeniu naczyń krwionośnych z nadmiernych ilości cholesterolu niesionego przez LDL. Sprzątanie to niestety może nieść za sobą ofiarę w postaci komórki piankowatej, w którą przekształca się obumierający od nadmiaru cholesterolu makrofag.

 Niestety nic dobrego z tego nie wynika, ponieważ komórka piankowata przylepia się od wewnetrznej strony do naczynia krwionośnego i potrafi tam zalec. Jest wtedy jednym z czynników powodujących miażdżycę. Schemat  ilustruje przekrój zdrowego naczynia krwionośnego i tego, które zaatakowała miażdżyca.

Można już wtedy powiedzieć, że mądry człowiek po szkodzie. Na poniższym schemacie zwrócono uwagę jeszcze na budowę naczynia krwionośnego..

Miażdżyca Aterogeneza

Czy rzeczywiście cholesterol indukuje uszkodzenie naczyń krwionosnych? Okazuje się, że nie. Owszem jest markerem miażdżycy, ale nie jej przyczyną. Cholesterol „zalepia” uszkodzenia pojawiające się w naczyniach w wyniku stanu zapalnego. Miażdżyca (aterogeneza) jest szerokim zaburzeniem metabolicznym zależnym od wielu czynników z naciskiem na uszkodzenie tkanki wyściełającej naczynie krwionośne.

Aterogeneza rozpoczyna się od mikrozapalenia nabłonka nyczyń krwionosnych. Jedną z niebezpiecznych przemian LDL jest ich utlenienie (mLDL – modyfikowane LDLstają się wtedy „agresywne” w stosunku do tkanek naczynia krwionośnego). Takiemu utlenieniu może zapobiegać witamina E. I tak z jednej strony następuje atak mLDL na nabłonek wyściełający naczynie krwionośne, a obok powstają komórki piankowate (przeładowane LDL i cholesterolem), które przyklejają się do ściany naczynia. Już teraz tylko kwestią czasu jest powstanie blaszki miażdżycowej. Poniższy schemat jest dużym uproszczeniem – tylko zobrazowaniem patologicznego zjawiska. 

W tabeli są przedstawione czynniki ryzyka choroby nczyń krwionośnych, czyli prowadzące do miażdżycy.

Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka

Dziedziczone wady metaboliczne

Podwyższone LDL i VLDL (o 40 – 60%)

Niskie HDL (< 45%)

Podwyższone TG (>80%)

Otyłość

Podwyższone ciśnienie górne (o 50%) i dolne (o 50%)

Podwyższona lipoproteina a (o 90%)

Podwyższona Hcys (homocysteina o 45%)

Cukrzyca typu 2 (glukoza o 40%)

Podwyższony fibrynogen (o 20%)

Podwyższone C-RP (o 40%)

Płeć, wiek, wywiad rodzinny, wady genetyczne

Nikotynizm

Brak wysiłku fizycznego

Infekcje

Problemy w życiu płodowym

Zanieczyszczenie środowiska

Wykazano, że powstałe po posiłku w naszym osoczu resztki (remnanty) z lipoprotein mogą być także przyczyną insulin oporności u osób otyłych (Clin Chim Acta 2018, 485, 126 -132). Tak, jak wspomniałam wcześniej nasze tryby metabolizmu zazębiają się i kręcą we wspólnym kierunku nie zawsze dla nas korzystnym.

 HDL – frakcja lipoprotein osocza z „kapsułami” odbierajacymi cholesterol z tkanek i dostarczającymi go w celu wykorzystania w wątrobie. W tabeli zamieszczone są czynniki wpływające na zawartość HDL w osoczu podwyższające i obniżajace (według: Am. J. Cardiol., 1998, 82, 42U – 48U). Ale czy zadawalające?

Opisywany jest nowy czynnik ryzyka i jest to za mała zawartość białka apoB w HDL (Am Cll Cardiol, 2016, 67 (21) 2480-7). 

Wykazano, że oprócz udziału HDL w transporcie zwrotnym cholesterolu, działanie przeciwmiażdżycowe tej lipoproteiny dotyczy również wszystkich etapów powstawania i rozwoju blaszki miażdżycowej. Różne składniki cząstki HDL, tj.: apoproteiny, fosfolipidy, wykazują właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwagregacyjne, przeciwkrzepliwe, profibrynolityczne, hamujące apoptozę oraz chroniące śródbłonek. Niestety okazało się, że zwiększanie stężenia HDL nie przyniosło rezultatów obniżających tempo miażdżycy. Nie powinny cieszyć się osoby używające alkohol, ponieważ podwyższa on zawartość HDL w osoczu, ale jest to złudne zadowolenie.

Miażdżyca – w efekcie choroba niedokrwienna serca (CVD – ang. cardio-vascular disease) –  obok innych chorób związanych z zaburzeniami w metabolizmie cholesterolu zbiera największe żniwo (Kosmos 67, 2018, 2 (319) 375–390). W większości przypadków można zminimalizować ryzyko wystąpienia CVD lub załagodzić objawy poprzez kontrolę szeregu czynników ryzyka, którymi są głównie:                       – wysokie ciśnienie krwi – komórki krwi z wielką siłą uderzają w ścianę naczynia krwionośnego, powstaje pytanie: może wtedy je uszkadzają mechanicznie?                                                      

   – palenie papierosów                                                                                                     

  – cukrzyca 1 i 2 typu                                                                                                          

  – otyłość (między innymi spowodowana chorobą Hashimoto, w której nadmiar TSH indukuje syntezę cholesterolu)                                                                                                          

– podwyższony poziom cholesterolu we krwi (z różnych przyczyn, czasem z powodu uwarunkowań genetycznych).                                                                                                 

 Regularna kontrola stężenia cholesterolu po należytym przygotowaniu się do badania (patrz „Polub swój cholesterol – 1. część”) pozwala na oszacowanie indywidualnego ryzyka wystąpienia CVD. Daje to szansę na odpowiednio wczesne zareagowanie na jego podwyższony poziom poprzez rozpoczęcie odpowiedniej terapii (w 3. Części Polub swój cholesterol opiszę jak, natura i farmakologia radzą sobie z nadmiarem cholesterolu). Pojawienie się miażdżycy wiązane jest z nieprawidłowościami w metabolizmie lipidów, objawiającymi się wzrostem poziomu całkowitego cholesterolu oraz frakcji LDL, a także spadkiem zawartości frakcji HDL. Niewielkie zmiany miażdżycowe w większości przypadków nie powodują objawów klinicznych, dopiero duże blaszki (zajmujące 70-80% światła tętnicy), bogate w lipidy, ulegające martwicy i wapnieniu oraz pokryte warstwą włóknika, zmniejszają dopływ krwi do serca, wywołując groźne powikłania. W procesie formowania się blaszek może dochodzić także do ich gwałtownego pękania i najczęściej ma to miejsce, gdy obejmują one mniej niż 50% światła naczynia. Co istotne, częściej dochodzi do pękania blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych (serce) niż w naczyniach obwodowych, co wynika z mechaniki mięśnia sercowego i w związku z tym mniej stabilnej struktury powstających tam blaszek. Objawami towarzyszącymi pęknięciu blaszki są m.in. ostre zespoły wieńcowe czy udar mózgu. Kluczowe znaczenie dla przebiegu procesu powstawania blaszek miażdżycowych mają zaburzenia funkcjonowania śródbłonka naczyń krwionośnych, zaburzenia metabolizmu lipidów oraz , co należy podkreślić, wiele czynników immunologicznych i genetycznych. Główną rolę w powstawaniu i rozwoju miażdżycy odgrywa miejscowy proces zapalny, obejmujący ścianę tętnicy (Przegl. Lek. 2014, 7, 400-402). W wyniku aktywacji i dysfunkcji śródbłonka naczyń, dochodzi wówczas do zwiększenia przylegania leukocytów i płytek krwi do śródbłonka (istotny jest wpływ pochodnych kwasu arachidonowego, orz kwasów omega 3 i 6 z diety), a jednocześnie wzrasta przepuszczalność naczyń dla LDL.

Cząsteczki cholesterolu z LDL ulegają utlenieniu do oksysteroli i są pochłaniane przez makrofagi (rozproszone komórki oczyszczające  – „żerne”), które w dalszej kolejności przekształcają się w tak zwane komórki piankowate (schemat poniżej). W konsekwencji, w ścianie tętnicy tworzy się bogaty w lipidy rdzeń blaszki miażdżycowej, uszczelniany i łatany przez pozakomórkowe złogi cholesterolu, a w konsekwencji błona wewnętrzna naczynia staje się coraz grubsza. Rdzeń ten może stanowić nawet do 60% objętości blaszki, a w jego strukturze wyróżnia się warstwy: komórek piankowatych, komórek martwiczych i nawet skrystalizowanego cholesterolu. Ta struktura może ulegać zwapnieniu. Następnie, z pasm tłuszczowych rozwijają się dojrzałe płytki miażdżycowe otoczone białkami (kolagenem) i komórkami mięśni gładkich, które od strony światła naczynia tworzą strukturę określaną jako czapeczka włóknista. Enzymy proteolityczne (rozpuszczające białka) i substancje regulatorowe (cytokiny) uwalniane z komórek układu odpornościowego powodują uszkodzenie łącznotkankowej otoczki blaszek i w konsekwencji jej rozpad. Jak wykazano, obecność dużego rdzenia lipidowego zwiększa ryzyko pękania blaszek miażdżycowych. Pęknięcie blaszki powoduje uwolnienie zawartego w niej cholesterolu, który musi na zasadzie transportu odwrotnego, w postaci HDL, trafić do wątroby, gdzie przetworzony lub usunięty z żółcią (Pasierski, Gaciong 2004, Rystwej-Niedźwiedzka i współaut. 2010). Frakcja HDL, w odróżnieniu od LDL, uważana jest za frakcję antyaterogenną (o działaniu przeciwmiażdżycowym). Poziom cholesterolu w formie HDL jest odwrotnie proporcjonalny do częstości występowania CVD. Jak już wspomniałam terapie polegające na podwyższaniu poziomu HDL, nie dały oczekiwanego efektu w postaci spadku liczby zachorowań na CVD. Co więcej, okazało się, że stosowanie Torcerapibu, inhibitora białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), choć podnosiło poziom cholesterolu w HDL o około 60%, to jednocześnie skutkowało zwiększoną śmiertelnością pacjentów i częściej występującymi w tej grupie CVD (Curr. Atheroscler. Rep. 2016, 18, 1-8.).

Miażdżyca jest procesem dynamicznym, wykazującym, przynajmniej okresowo, tendencję do cofania się. Chociaż istnienie zjawiska regresji miażdżycy zostało udokumentowane zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u ludzi, nie są one zbyt dobrze poznane i często hipotetyczne. Regresja polega na zmniejszaniu wielkości płytki miażdżycowej poprzez usuwanie z niej lipidów drogą transportu zwrotnego cholesterolu i, być może, poprzez takie mechanizmy, jak: migracja makrofagów i komórek piankowatych z blaszki miażdżycowej, zahamowanie procesu zapalnego w ścianie tętnic, regeneracja śródbłonka (Postępy Biochemii 54 (3) 2008).

Należy zwrócić uwagę na fakt, że wyeliminowanie czynników ryzyka CVD nie zawsze jest możliwe, zwłaszcza jeżeli są to czynniki uwarunkowane genetycznie lub wiążą się ze stanem zapalnym naczyń. Należałoby tu zwrócić uwagę na osoby będące na diecie wegańskiej. Udokumentowano, że dieta roślinna wpływa pozytywnie na nasze naczynia krwionośne. Jest ona bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe o konfiguracji cis (izomer cis), a kwasy tłuszczowe o konfiguracji trans (izomer trans) powodują niewłaściwą strukturę błon komórkowych sprzyjającą ich uszkodzeniu (wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczące prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej w 2016 roku”). Można domniemać, że na ratunek uszkodzonemu nabłonkowi wyściełającemu naczynia krwionośne przypływa cholesterol i czynniki „ratunkowe”.

Koniecznością jest zwracanie uwagi na dietę i pamiętanie o tym, że nie jesteśmy tym co jemy. Po zjedzeniu bardzo małej czekoladki nie staniemy się „słodką” uroczą osobą, ale wytworzymy (nasz organizm to zrobi) substancje często zaburzające nasz metabolizm i powodujące poważne zaburzenia. Przeprowadzone badanie profilu lipidowego u osób z hiperlipidemią w Kuwejcie po Ramadanie (okresie postu) ( European Journal of Clinical Nutrition (2000) 54, 508–513). Apo lipoproteiny A1 i apoB oraz HDL osiągnęły wartości referencyjne. Okazało się, że post wpłynął pozytywnie na metaboliczne czynniki ryzyka CVD u badanych osób.

Również należy wspomnieć o homocysteinie, aminokwasie, którego ilość zwiększa się przy niedoborze kwasu foliowego (witaminy rozpuszczalnej w wodzie). Aminokwas ten jest substancją powodującą uszkodzenie nabłonka naczyń krwionośnych i jest „cichym” czynnikiem ryzyka miażdżycy. Ratujący nas od nadmiaru homocysteiny kwas foliowy, jak i homocysteinę można oznaczyć w celach diagnostycznych.

Uważam, że ostatnio przywiązuje się zbyt małą wagę do działania w naszym organizmie witamin rozpuszczalnych w wodzie. Zaleca się picie większych ilości wody (6 szklanek na dobę –  1,5 L), a zapomina się o tym, że ta woda wypłukuje z nas właśnie witaminy w niej rozpuszczalne. Na pewno zwrócili Państwo uwagę na to, że zawsze do tabletek na odwodnienie dołączany jest „potas”. Pytam, a dlaczego nie także witaminy rozpuszczalne wodzie? Oczywiście nie polecałabym jednej z nich, a mianowicie B₁₂, ponieważ jako jedyna z rozpuszczalnych w wodzie kumuluje się w wątrobie i w nadmiarze sprzyja powstawaniu nowotworów. Proszę pytać o witaminy rozpuszczalne w wodzie. Szczególnie te, które biorą udział w metabolizmie/usuwaniu cholesterolu B₃ (PP) i C (udział w syntezie kwasów żółciowych i działanie anty utleniające).

Korzystałam także z: https://pl.wikipedia.org/wiki/Cholesterol, Biochemia Harpera, Murray i współautorzy, PZWL, 1994

Zapraszam na trzecią część „Polub swój cholesterol – 3. część”. Postaram się w niej przedstawić naturalne i farmakologiczne próby obniżenia stężenia cholesterolu.