Polub swój cholesterol – 3. część

O tym, jak natura i farmakologia radzą sobie z nadmiarem cholesterolu, czyli preparaty  farmaceutyczne i nutraceutyczne. Czasem lepiej, a czasem wcale. Zawsze należy pamiętać o tym, że cholesterol jest niezbędny do naszego funkcjonowania. Przypomnę, że na przykład ponad 20% tłuszczów w błonach komórek mózgu to właśnie cholesterol. Bez niego nie funkcjonujemy. Nawet kompletne wyeliminowanie tego lipidu z diety – dieta wegańska (bez produktów ze ssaków, ptaków, ryb i skorupiaków tudzież innych bezkręgowców) – nie powstrzyma naszej własnej produkcji. Polubmy go, ponieważ jest dla nas niezbędnym składnikiem, substratem do syntezy hormonów steroidowych, w tym kalcytriolu (wit. D) i kwasów żółciowych (patrz „Polub swój cholesterol 2. część).

Na poniższym schemacie pokazuję, jak wielorakie mogą być działania farmakologiczne w kierunku obniżenia stężenia cholesterolu w organizmie. W dalszej części po kolei je omówię.

Dieta

Naszym pierwszym lekiem antycholesterolowym jest dieta. Pamiętajmy, że cukier à glukoza à insulina à ” rządzi” i indukuje syntezę cholesterolu (patrz „Polub swój cholesterol – 2 część”). Poniżej zamieściłam obraz Tila Novaka.

Czasem jest tak, że jedzenie wygląda na mięsne, a nie jest. Niestety, dieta wegańska nie chroni nas przed miażdżycą.

Przypominam, że cholesterol egzogenny(pochodzący z diety) ogranicza syntezę endogennegocholesterolu. Cholesterol hamuje ekspresję genu odpowiedzialnego za syntezę kluczowego enzymu syntezy cholesterolu: reduktazy HMG-CoA (reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA)

Statyny

W 1973 roku zespół Akira Endō wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez grzyb Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) oznaczanych w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi. Jednakże wtedy badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. Dopiero w 1991 roku firma Merck & C opatentowała simwasatynę jako farmaceutyk w USA . Jak działa statyna zilustrowane jest na poniższym schemacie.

Statyna (Lowastatyna) zawiera w swojej cząsteczce fragment identyczny z naturalnym substratem powstającym podczas syntezy cholesterolu w naszych komórkach, a mianowicie HMG (patrz Polub swój cholesterol – 2. część). Do centrum aktywnego naszego enzymu (reduktazy HMG-CoA) HMG dociera niesione przez CoA (koenzym A – pochodna witaminy B5). Podpływa statyna i w wyniku konkurencji (hamowania kompetycyjnego – tak nazywany jest ten typ inhibicji w enzymologii) zajmuje miejsce w centrum aktywnym enzymu i nie dopuszcza do przekształcenia substratu w produkt (mewalonian) potrzebny do kontynuowania przemian prowadzących do syntezy cholesterolu.  

Jakie są metaboliczne konsekwencje działania statyn? Pokazuję to na poniższym schemacie – można powiedzieć ogromne (Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 393-404).

Poza ostatecznym zahamowaniem syntezy cholesterolu nie powstanie wiele związków pośrednich, jak dolichol czy ubichinon. Dolichol wypełnia błony komórkowe, zaś ubichnion (koenzym Q10) jest składnikiem “wytwórni energii” mitochondriów i dlatego podczas terapii statynami należy dostarczać organizmowi ten niezbędny związek.

Blisko trzydziestoletnia historia stosowania terapii statynami pokazuje ich szkodliwy wpływ na mięśnie i odstrasza pacjentów od kuracji. Czy można się tego obawiać? Lekarz powinien pamiętać, aby sprawdzać u pacjenta, któremu zleca statyny, aktywność odpowiedniej kinazy kreatynowej. Wzrastająca aktywność tego enzym we krwi jest markerem uszkodzenia komórek mięśni. Po raz pierwszy powinno się to zrobić przed rozpoczęciem kuracji, aby znać wartość, z jaką można później porównać ewentualny wzrost tego wskaźnika. Przy tak szerokim ostatecznie wpływie statyn na nasz organizm należy zwrócić uwagę na to, że one nie tylko  mogą niszczyć mięśnie, ale także doprowadzić do ujawnienia innej choroby, która do tej pory przebiegała w utajeniu.                Na osłabienie mięśni po statynach skarży się kilka procent pacjentów, ale czy jest to powód – jak sugerują niektórzy „specjaliści” na portalach internetowych – by nazywać statyny medyczną pomyłką? Kardiologów irytuje takie stawianie sprawy. Neurolodzy i reumatolodzy, do których przeważnie trafiają chorzy z bólami mięśniowymi, są bardziej powściągliwi – zalecają wybranie mniejszego zła. Trudny do zaakceptowania jest fakt, że to ostatecznie pacjent wybiera, czy chronić serce i naczynia krwionośne kosztem pogłębiającej się miopatii, czy też mieć zdrowe mięśnie za cenę ryzyka zawału lub udaru mózgu? Aby o tym zadecydować, trzeba podczas kuracji statynami regularnie kontrolować parametry pracy wątroby, nerek oraz mięśni – i to jest nadrzędna wskazówka, o której wszyscy powinniśmy pamiętać, bo choć po statyny sięga dziś wiele milionów ludzi, nie są to landrynki ani pastylki homeopatyczne.

Eksperci podkreślają, że ważny jest dobór odpowiedniej statyny i jej dawki do potrzeb konkretnego pacjenta. Dawny podział na profilaktykę wtórną u osób, które mają za sobą już zawał serca lub udar, oraz pierwotną, by im zapobiegać, odchodzi do lamusa (mówi prof. Mamcarz). To oznacza, że młoda kobieta z podwyższonym cholesterolem LDL, ale bez innych czynników ryzyka, nie musi wcale brać statyn, natomiast jej ojciec, nawet z mniejszymi wartościami LDL, lecz otyły, palący papierosy, z przewlekłą niewydolnością nerek – już tak. Podobne różnice trzeba wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawkowania. – Aby osiągnąć docelowe wartości cholesterolu, Kowalskiemu potrzeba codziennie 40 mg rosuwastatyny lub 80 mg atorwastatyny, a Nowakowi 5 mg rosuwastatyny lub 20 mg simwastatyny (porównuje różne potrzeby prof. Filipiak). O tym decyduje lekarz, oceniając poziom lipidów i wyjściowe ryzyko pacjenta.Tu znów dotykamy sedna problemu: nie wystarczy przepisać choremu recepty na statynę i odesłać go do apteki bez ustalenia wizyty kontrolnej, na którą powinien co jakiś czas zgłaszać się z wynikami badań laboratoryjnych. Wielu lekarzy zachowuje się tak, jakby podawało chorym tabletkę na ból głowy, nie interesując się tym, czy po jej zażyciu ból minął. Można obniżać cholesterol, żonglując dawkami i rodzajem statyn (są między nimi różnice w sile działania), pod warunkiem że regularnie będziemy sprawdzać, czy cel kuracji został osiągnięty. Tymczasem w Polsce spośród ok. 2 mln leczonych statynami zaledwie co trzeci pacjent osiąga pożądaną normę cholesterolu! Dlaczego? Bo w wielu wypadkach dawki są źle dobrane, a o badaniach laboratoryjnych nikt nie pamięta.(„Straszenie statyną” P. Walawski, Polityka 2013).                                                    Zadaję sobie pytanie dlaczego preparat na bazie czerwonego ryżu poddanego fermentacji grzybami Monascus purpureus produkujących lowastatynę (monoakolinę) nie jest dopuszczony w USA do sprzedaży? (https://pl.wikipedia.org/wiki/Lowastatyna). Zaskakujące pytanie, ponieważ w Polsce jest bez recepty, czyli bez kontroli medycznej. Wydaje mi się, że z tych powodów, które opisałam powyżej. Nie można bez udziału lekarza stosować terapii statynami, nawet jeżeli „pochodzą z naturalnego zdrowego ryżu”. Można to porównać z konsumowaniem preparatu z fermentowanych ziemniaków i zbóż – etanolu. Przecież kartofelki są w porządku. 

Co polepszają statyny?

Do „zasług” statyn należy zmniejszenie liczby zgonów z powodu miażdżycy. Leki te polepszają funkcję śródbłonka, hamują oksydację LDL i ich wychwyt przez makrofagi, działają przeciwzakrzepowo, hamują agregację płytek, hamują przerost mięśni gładkich, stabilizacją blaszkę miażdżycową, działają przeciwzapalnie. (https://docplayer.pl/964515-Zaburzenia-gospodarki-lipidowej-jako-czynnik-ryzyka-sercowonaczyniowego.html). Statyny pobudzają naturalną śmierć komórki (apoptoza) i w ten sposób mogą przyczynić się do terapii antynowotworowej.                                                                            Natura też nie poskąpiła nam statyn – na ilustracji poniżej boczniak, duży grzyb, który syntetyzujący statyny. Przestrzegam w takim razie przed jego nadmiarem.

Fibraty

Kolejnym działaniem na poziomie komórkowym jest zastosowanie w terapii kwasu fibrowego i jego pochodnych (fibraty). Przyłączają się one do receptorów jądrowych (z ang. – PPAα – peroxisome proliferator activated receptor α) i z tego poziomu wpływają na metabolizm lipidów i lipoprotein. Obniżają stężenie triacylogliceroli o około 50% i zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 10–20%. Fibraty są lekami dosyć bezpiecznymi; poważne działania niepożądane, takie jak miopatia czy podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, występują rzadko. W Polsce dostępne są liczne preparaty fenofibrat oraz ciprofibrat, co sprawia, że możliwe jest dobranie początkowej dawki leku, a następnie jej modyfikacja. Terapia skojarzona przy użyciu statyny i fibratu, wskazana w razie nieuzyskania docelowych stężeń LDL czy TG w wyniku monoterapii, jest bezpieczną metodą leczenia. Najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa spośród fibratów charakteryzuje się fenofibrat (Medycyna FaktówVol. 8/Nr 4(29)/2015, 24-30).

Inhibitory CETP

Kolejnym adresatem terapii jest CETP (z ang. – cholesteryl ester transfer protein) białko transportujące estry cholesterolu między lipoproteinami we krwi. (www.badaniaklinicznewpolsce.pl/o-badaniach-klinicznych/nowe-horyzonty-farmakoterapii/perspektywy-leczenia-farmakologicznego-dyslipidemii). Przytaczam tu przypadek 54‑letniej Japonki, u której z powodu braku CETP (wada genetyczna) stężenie HDL wynosiło 209 mg/dL i która miała rozwiniętą chorobę wieńcową (Circ. J., 2005; 69: 609–612).  Mimo upływu wielu lat od odkrycia znaczenia CETP w metabolizmie lipoprotein ciągle trwają badania nad optymalizacją zastosowania inhibitorów tego białka w terapii (Circulation 2010; 5: 52-62|16.04.2010).

Żywice

Podawanie żywic jonowymiennych hamuje wchłaniania kwasów żółciowych w świetle jelit i nasilenie ich wydalania z kałem. Utrata kwasów żółciowych z organizmu powoduje „mobilizację” cholesterolu endogennego i jego przemianę do kwasów żółciowych, a w efekcie zmniejszenie jego stężenia w surowicy. Żywice także będą wiązały inne lipidy, również te potrzebne. Należą do nich witaminy rozpuszczalne w tłuszczach i wielonienasycone kwasy tłuszczowe, beta-karoten, luteina. 

Dezaktywacja białka PCSK9

W fizjologicznych warunkach działa enzym (konwertaza proproteiny subtylizyna/keksyna typu 9 – PCSK9), który uaktywnia proces degradacji receptora LDL (RLDL) po jego wchłonięciu do komórki wraz z przenoszonym LDL (patrz „Polub swój cholesterol – 2. część). Receptor ten powinien powrócić do błony komórkowej i przyjmować kolejne LDL, a tym samym wprowadzać je do komórki w celu utylizacji. PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania z krwi LDL poprzez zmniejszenie liczby receptorów dla LDL w wątrobie. Jest to normalna regulacja przemian lipoprotein, ale powoduje to obniżone możliwości oczyszczania osocza z LDL.

 Jak to odkryto? Stwierdzono u pacjentów, którzy bardzo długo żyją i mają bardzo niski poziom LDL, że mają genetycznie uszkodzone białko PCSK9 i jest bardzo mało aktywne. Z kolei pacjenci, którzy tego białka mają za dużo, mają wysoki poziom LDL i miażdżycę. Jeżeli w naturze jest mutacja, która powoduje, że tego białka jest mało albo jest niefunkcjonalne, a to skutkuje niskim poziomem cholesterolu, to bardzo dobrą ochroną przed rozwojem miażdżycy będzie wyeliminowanie tego białka z krwi. Wyprodukowano przeciwciała monoklonalne, które blokują białko PCSK9 i okazało się, że jest to niezwykle skuteczny sposób na obniżenie poziomu LDL. Zastosowanie nowych leków okazało się wielkim przełomem w 2015 roku (https://www.medexpress.pl/pacjent/hipercholesterolemia-wielki-przelom/60887/). Na poniższym schemacie przedstawiam najnowocześniejszy sposób leczenia  hipercholesterolemii (https://bpsbioscience.com/cholesterol-pcsk9-pathway).

Wyciszenie syntezy PCSK9

Od niedawna trwają prace nad zastosowaniem substancji ograniczającej syntezę PCSK9 na poziomie chromatyny (silencer – GalNAc-siRNAs (Toxicologic Pathology 2018 46(7)).

Afereza

U osób hiperlipoproteinemią (dyslipidemią) uwarunkowaną dziedzicznie z powodu wady genetycznej stosuje się w celu oczyszczenia krwi z nadmiaru lipoprotien Aferezę LDL. Krew pobrana od pacjenta jest rozdzielana w separatorze na elementy morfotyczne oraz osocze, które dalej przechodzi do zestawu filtrów oddzielających LDL. Po przefiltrowaniu osocze jest razem z elementami komórkowymi przetaczane pacjentowi. Cała procedura trwa 2-4 godziny. Filtruje się w tym czasie około 1,5-3 litrów krwi uzyskując redukcję LDL o 60-80%. Aby utrzymać stężenie LDL na wymaganym poziomie procedurę powtarza się co 1-2 tygodnie.                      

Inhibitory wchłaniania cholesterolu

Wiele prac badawczych poświęcono metabolizmowi cholesterolu i lipoprotein, ale również zwrócono uwagę na ograniczenie wchłaniania cholesterol z pokarmu. Choroba Niemana-Picka jest chorobą uwarunkowaną genetycznie spowodowaną mutacją prowadzącą do spichrzania lipidów (NPC1) i dlatego transporter cholesterolu – białko błonowe – zostało nazwane białkiem NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1 ). Lek ezetymib łączy się z w nabłonku błony śluzowej jelita z tym białkiem transportującym cholesterol i skutecznie blokuje jego wchłanianie (https://biotechnologia.pl/farmacja/im-mniej-ldl-tym-lepiej-ezetymib-jednak-dziala,14759Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(1):67-76; discussion 77-8).

Natura też przygotowała dla nas substancje ograniczające wchłanianie cholesterolu z pokarmu. Są nimi sterole roślinne konkurujące z cholesterolem, który jest sterolem zwierzęcym. Badania epidemiologiczne sugerują, że spożycie fitosteroli wynoszące 2–3 g/dobę warunkuje ich korzystne oddziaływanie na profil lipidowy krwi. Według opinii członków The European Food Safety Authority (Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności, EFSA – agencja Unii Europejskiej zajmująca się niezależnym doradztwem naukowym na temat istniejących i pojawiających się zagrożeń związanych z łańcuchem żywnościowym) żywność z dodatkiem fitosteroli powinna być spożywana przez osoby z podwyższonym poziomem cholesterolu. Fitosterole obniżają stężenie całkowitego cholesterolu o średnio 9,5%, lipoprotein o małej gęstości (LDL) o średnio 11,5%, nie wywierają jednocześnie wpływu na frakcję lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Niestety, w modelu żywienia populacji zamieszkującej kraje wysokorozwinięte spożycie fitosteroli z codzienną dietą kształtuje się na poziomie 150–400 mg. W przypadku diety wegetariańskiej, której podstawę stanowią produkty zbożowe, owoce oraz warzywa, spożycie fitosteroli waha się od 400 do 750 mg/dobę. Najważniejszymi naturalnymi źródłami fitosteroli w diecie człowieka są oleje, margaryny, produkty zbożowe, warzywa, owoce, orzechy. Na schemacie podana jest zawartość steroli w różnych produktach spożywczych.

Niestety, wpływ fitosteroli na zwiększone wydalanie i/lub hamowanie wchłaniania cholesterolu  powoduje względny niedobór cholesterolu w organizmie. Odpowiedzią na to jest wzrost jego biosyntezy i zwiększona aktywność receptorów LDL. Wykazano, że przy długotrwałym spożywaniu produktów z dodatkiem fitosteroli, następuje wzrost biosyntezy cholesterolu o 38-53% (M. Stelmach-Mardas, Wpływ sposobu żywienia oraz zwiększonej podaży steroli roślinnych na profil lipidowy i parametry stresu oksydacyjnego w grupie kobiet otyłych , 2011, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu).                                                                 

Inne nutriceutyki

Berberyna (BBR) – alkaloid z berberysa – poprawia profil lipidowy. Zwiększa aktywność hormonu adiponektyny, a także oddziaływanie na SIRT-1 (patrz „Starość …Resweratrol”), dzięki czemu pozytywnie wpływa na metabolizm, reguluje apetyt, a także przemiany tlenowe zachodzące w organizmie i pracę mitochondriów. Właściwości te znalazły zastosowanie nie tylko w terapii odchudzającej, ale także leczeniu zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2. Preparaty berberynowe stosowane są jako lek w tradycyjnej medycynie azjatyckiej oraz jako suplementy diety. Intensyfikują syntezę receptorów dla LDL (LDLR) w wątrobie (Nat Med 2004 Dec;10(12):1344-51. Epub 2004 Nov 7).

Włoscy naukowcy wykryli unikatową kompozycję flawonoidów w bergamocie (Citrus bergamia) neoeriocitrin, neohesperidin, naringin, melitidin and brutieridin (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123984562000840). Ten „fitokompleks”spotkał się z ogromnym poparciem polskiego środowiska medycznego (Folia Cardiologica 2018;13(3):222-235).  Przed wielu laty ogromną popularnością cieszył się wyciąg z grapefruita ze względu na zawartość niringinu. Naturalny przeciwutleniacz, glikozyd flawonoidowy, powoduje gorzkawy smak w cytrusach. Wchodzi w skład rozmaitych preparatów odchudzających, tzw. „spalaczy tłuszczu”, preparatów witaminowych oraz tych, które zawierają ekstrakty z owoców cytrusowych. Stosuje się ją w celu wzmocnienia działania niektórych leków. Obecność naringinu w grejpfrucie, sprawia, że spożywanie samego owocu jak i soków może podwyższać stężenie leków we krwi i doprowadzić do niekorzystnych objawów przedawkowania.

Jeżeli nie dotyczy nas żaden z problemów zaburzeń metabolicznych i nie przyjmujemy regularnie żadnych leków, owoc ten może okazać się zbawienny. Za pomocą swoich metabolitów działa antyoksydacyjne, przyczyniając się do obniżenia poziomu cholesterolu (pomaga zapobiegać hipercholesterolemii) oraz nasilając lipolizę (rozpad komórek tłuszczowych). Stosowanie naringinu, a i pewnie ekstraktu z bergamoty, przyczyni się również do obniżenia poziomu kortyzolu – hormonu stresu, który jak wiadomo negatywnie wpływa na gospodarkę insulinową. Bergamota ma także działanie przeciwzapalnie, przeciwrakowe i antyseptycznie. Ma również właściwości przeciwgrzybiczne, a te mogą pomóc w zapobieganiu raka i miażdżycy tętnic. Według niektórych badań może pomóc w walce z cukrzycą i powikłaniami choroby. Ekstrakt z grejfruta zyskał uznanie ze względu na dużą liczbę zastosowań spożywczych, a jego charakterystyczny gorzki posmak wykorzystują producenci napojów, lodów oraz gorzkiej czekolady. Jest również składnikiem wielu suplementów z dodatkiem grejpfrutów i jego pestek, ponieważ stymuluje działanie kofeiny zwiększając spalanie tłuszczu. (http://www.fit-up.pl/?id=255&kat=2) Am J Clin Nutr. 1997 Aug;66(2):391-7.

Wydaje sie, że zbyt duże nadzieje są pokładane w naturalnych substancjach antylipoproteinowych, “antycholesterolowych”. W związku z tym chcę zakończyć cykl o cholesterolu opisaniem najnowszej strategii terapeutycznej z wykorzystaniem lipoprotein cholesterolowych,

Obiecującym kierunkiem badań jest wykorzystanie lipoprotein cholesterolowych do opracowania syntetycznych lipoprotein (HDL, LDL i VLDL). Są one obecnie testowane jako transportery leków, a ich wysoka biokompatybilność (lipofilna powierzchnia i obecność wiążących je receptorów we wszystkich tkankach) oraz znikoma immunogenność pozwalają na podanie w nich optymalnej dawki leku bez strat czy niepożądanych efektów ubocznych, które towarzyszą obecności wolnych cząsteczek leku w układzie pokarmowym czy krążeniu (Huang i współaut. 2015 Learning from biology: synthetic lipoproteins for drug delivery. Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomed. Nanobiotechnol. 7, 298-314.).

Podsumowując: cholesterol jest dla nas niezbędny i niestety ciągle nie jest opanowana choroba niedokrwienna serca, ani przy stosowaniu preparatów farmaceutycznych ani nutraceutycznych. Nie ma dobrego i złego cholesterolu i najlepiej, aby cholesterol, LDL, HDL i trójglicerydy były w równowadze sprzyjającej naszemu zdrowiu.

Liczba odwiedzin: 2414

3 Komentarze

    • Jola on styczeń 31, 2020 at 4:38 pm
    • Odpowiedz

    Super.

    1. Dziękuję!

  1. Czyli jak obniżymy cholesterol dietą to organizm sam „wyprodukuje”. Błędne koło!
    Jak żyć, Ewo?

Dodaj komentarz

Twój adres email nie będzie publikowany.