Tworząc nazwę kalcyferol opierano się na tym, że jest on substancją regulującą metabolizm wapnia (z łac. calcium – wapń i phero – niosę) i wpływa na prawidłową mineralizację kosci, czyli wiązanie w niej hydroksyapatytu (hydroksyfosforan wapnia o swoistej strukturze przestrzennej o wzorze Ca10(PO4)6(OH)2.
W 1922 roku E.V.Mc Collum udowodnił, że czynnik przeciwkrzywiczy zawarty w tranie jest nową witaminą i nazwał ją „D” (1). Mniej więcej w tym samym czasie wykazano, że dzieci chore na krzywicę można kleczyć za pomocą światła słonecznego. Póżniej wysunięto hipotezę, że w organizmie ludzkim występuje substancja. Która pod wpływem promieni słonecznych przekształca się w witamine D. Zatem między leczniczym działaniem tranu i światłem słonecznym istnieje wzajemna zalezność. W latach trzydziestych XX wieku wyodrebniono witaminę D2 (ergokalcyferol) i D3 (cholelalcyferol).
Obecnie wiadomo, że kalcyferole są substancjami, które dopiero po odpowiednich przemianach w naszym organizmie stają się aktywne metabolicznie. I tak, jak napisałam w artykule „ADEK…”, jeśli są pobrane z zewnątrz są witaminą, a jeśli powstana u nas stają się prekursorem hormonu.
Struktura
Witamina D2 jest syntetyzowana w organizmach roślinnych, natomiast D3 wyłącznie w zwierzęcych, w tym również u nas. Są to podobnie, jak cholesterol i witamina A (zapraszam: „Dobry wzrok..”) pochodne izoprenoidowe (pięciowęgowy element), sterole. Podczas przemian metabolicznych powstają z tych steroli hydroksylowe pochodne nazywane zgodnie z liczbą grup hydroksylowych w cząsteczce: kalcydiol (25-hydroksycholekalcyferol) i kalcytriol (1,25 –dihydroksycholekalcyferol). Cholekalcyferol, czyli kalcyol ma jedna grupę hydroksylową (-OH), następnie kalcydiol ma dwie grupy hydroksylowe, a kalcytriol 3 takie grupy i jest 1,3,25 (są to numery węgli w cząsteczce) hydroksy. Stąd te nazwy ustalone przez Komisję Słownictwa Biochemicznego (IUPAC – JUB). Na poniższym schemacie pokazuję wzór kalcytriolu (węgiel 1. i 25. w witaminie D3 jest hydroksylowany przez nasze enzymy):

Witamina D
Witmina Dpodlega uwolnieniu z pożywienia podczas procesu trawienia w przewodzie pokarmowym. Podobnie, jak inne substancje lipidowe ulega emulgacji pod wpływem soli kwasów żółciowych i wchłonięciu do enterocytu (nabłonek jelita cienkiego). Następnie z frakcją lipoprotein (chylomikronów) jest transportowana wewnątrz naszego organizmu. Najwięcej trafia do wątroby i tu powstaje jej duży magazyn. Magazynowana też jest w tkance tłuszczowej. Magazyny mogą się wyczerpać nawet po kilkunastu tygodniach (2).
Jak cholesterol daje nam „witaminę D”?
W naszym organizmie cholesterol syntetyzowany jest dwiema drogamia, a mianowicie według szlaku przemian odkrytego przez K. E. Bloch (szlak Blocha, Nagroda Nobla w 1964 Fizjologia i Medycyna)) i według Kandutsch-Russell (szlak Kandutsch-Russell). Właśnie w tym drugim szlaku na drodze syntezy cholesterolu powstaje jego prekursor 7-dehydrocholesterol. Własnie 7-dehydrocholesterol jest substratem do syntezy D3 .Pokazuję to na ponizszum schemacie (3):

W tkankach roślinnych witamina D2 jest syntetyzowana z ergosterolu, należącego do fitosteroli. Z kolei witamina D3 jest syntetyzowana w tkankach zwierzęcych z 7-dehydrocholesterolu (7-DHC) w wyniku utlenienia cholesterolu między węglami 7 i 8 pierścienia B cyklopentanoperhydrofenantrenu (synteza cholesterolu wymaga udziału pochodnych witamin – B3 i B5). W naszym organizmie staje się ona hormonem i właściwie D3 nie jest prowitaminą ale prohormonem. Pod wpływem światła słonecznego (promieniowanie ultrafioletowe – długość fali 290 – 315 nm) 7-DHC ulega w skórze w wyniku reakcji fotochemicznej przekształceniu w kalcyol. Melanina (barwnik skóry) , do której syntezy potrzebny jest egzogenny aminokwas tyrozyna i pochodne witamin B3 i C oraz jako regulator melatonina (syntetyzowana z egzogennego aminokwasu tryptofanu), absorbuje promienie świetlne w skórze i w ten sposób wpływa na ogólnoustrojowy metabolizm witaminy D. Bardzo istotnym czynnikiem oddziałującym na ilość powstającego kalcyolu w skórze jest czas ekspozycji na światło słoneczne. Zależy to od szerokości geograficznej i pory roku. Są obszary na kuli ziemskiej, w obrębie których tylko w niektórych miesiącach nasłonecznienie jest wystarczające dla właściwej produkcji kalcyolu. U osób o bardzo ciemnej skórze mieszkających w strefie umiarkowanej wykrywano zbyt niskie stężenia kalcydiolu. Z kolei okazało się, że w obszarach dużego nasłonecznienia całoroczne okrywanie ciała ubraniem zwiększa ryzyko kruchości kości i osteomalacji (beduini na Środkowym Wschodzie).
Skóra – wątroba – nerka – kalcytriol
Kalcyol opuszcza skórę i w połączeniu z osoczowym białkiem transportowany jest do wątroby. Białko to wiążące witaminę D (z ang.: – vitamin D binding protein – VDBP). Na poniższym schemacie pokazuję losy cholekalcyferolu (witaminy D3) (4):

W wątrobie kalcyol jest hydroksylowany do kalcydiolu (25 hydroksy D3) przy udziale enzymu hydroksylazy z cytochromem P450 (CYP) (ykryto taką aktywność także poza wątrobą, a minowicie w nerce, jelicie, płucach, skórze i kościach). Z kolei z wątroby kalcydiol transportowany jest do nerki.
W nerce kalcydiol jest hydroksylowany do kalcytriolu przy udziale odpowiedniej hydroksylazy również z CYP. Ten enzym w nerce jest aktywowany przez parathormon. Parathormon jest hormonem petydowym produkowanym przez przytarczyce, 4 gruczoły endokrynne znajdujące się w tarczycy lub w śródpiersiu. Z kolei kalcytonina hormon peptydowy produkowany głównie przez tarczycę hamuje tę hydroksylację w nerce. Synteza kalcytriolu jest precyzyjnie regulowana przez zmieniające się stężenie jonów wapnia i jonów fosforanowych, na które to reaguje parathormon. Hydroksylaza z CYp 1alfa (przekształca klcyol w kalcydiol) występuje w kanalikach nerkowych, w mózgu, łożysku, jądrach, jelicie, makrofagach, węzłach chłonnych, kościach i chrząstce, a hydroksylza zawierająca cytochrom CYP24 (przekształca kalcydiol w kalcytriol) występuje w kanalikach nerkowych, jelicie, osteoblastach, łożysku, kearatynocytach, prostacie, a (5). Jak widać metabolizm cholekalcyferolu nie jest ograniczony tylko do skóry – watroby – nerki. W wielu obszarów naszego organizmu ma ma wpływ na wytwarzanie kalcytriolu.
Aktywność CYP24 podlega też regulacji przez IGF-1 (hormon peptydowego uwalnianego z wątroby pod wpływem hormonu wzrostu, marker działania hormonu wzrostu). To też jest istotne w regeneracji różnych tkanek (na przykład chrząstki).
Kalcytriol – hormon
Okres półtrwania kalcyolu i kalcydiolu w osoczu wynosi 30 dni, a kalcytriolu od 2 do 4 godzin. Wskazuje to na rektywność tkankową tego hormonu nie „dryfuje” w osoczu, a działa w komórkach.
Jak już wspomniałam metabolity witaminy D3 są transportowane w osoczu w ponad 80% przez DBP (VDBP lub DBP z ang. – vitamin D binding protein). Niewielka ich ilość łączy się z albuminą i bardzo mało pozostaje w wolnej postaci. DBP należy do grupy białek Gc-globulin. DBP jest w warunkach fizjologicznych wysycone tylko w 2%. W warunkach zatrucia witaminą D wzrasta stopień wysycenia nią białka, jednak zatrucie jest powodowane przez wolny kalcytriol i może wtedy nie wzrosnąć znacząco całkowite osoczowe stężenie kalcytriolu, ponieważ może się on „ukryć” w białku. Stważa to problem diagnostyczny.
Poza wątrobą DBP jest syntetyzowane w nerce, jądrze, tkance tłuszczowej. Stężenie DBP podobnie, jak białek transportujących hormony steroidowe wzrasta pod wpływem terapii estrogenami (podawanymi doustnie, ale nie przez skórę, ponieważ podawane transdermalnie omijają watrobę) i podczas ciąży.
Jak kalcytriol działa w komórce?
Kalcytriol jest aktywnym hormonem i działa według schematu dla hormonów steroidowych (substancji lipidowych, a więc pokonujących barierę, jaką jest błona komórkowa). Wiąże się z w komórce docelowej obecnym tam receptorem VDR (z ang.: vitamin D receptor) i SRC (z ang.: steriod receptor coactivator – koaktywator receptora steridowego) oraz DRIP (z ang.:(vitamin D receptor interacting protein – białko oddziłujące z receptorem witaminy D). Poprzez receptor znajdujący się w chromatynie RXR retinoid X receptorkalcytriol wpływa na ekcpresję genów w miejscu VRDE (z ang.: . vitamin D responsive element – element reagujący na witaminę D).Na poniższym schemacie pokazuję oddziaływanie kalcytriolu na komórke docelową(6):
Jest jeszcze jedna droga działania kalcytriolu w komórce deocelowej – szybka, a mianowicie poprzez receptor w błonie komórkowej. Połączenie kalcytriolu z tym receptorem (z ang.: 1,25 D – MARRSBP – 1,25(OH)2D – membrane associated rapid response binding protein – z ang. białko wiążące szybkiej odpowiedzi związane z błoną) pobudza kaskadę przemian wpływającą na wewnątrzkomórkowy metabolizm wapnia (7).
Gospodarka wapniowo-fosforanowa
W enterocytach (nabłonek jelita) kalcytriol wpływa na wchłanianie jonów wapnia poprzez indukcję białek związanych z jego transportem. Do tych białek należą: CaT1 – białko kanału błonowego, CaM (kalmodulina), BBMI (z ang.: brush border miosin I – miozyna I rąbka szczoteczkowego), CaBP (z ang.: binding protein – calbindin – białko wiążące wapń). CaBP odbiera jony wapnia z kanału błonowego rąbka szczoteczkowego nabłonka jelitowego, następnie transportuje je poprzez komórkę w pęcherzyku endocytarnym w kierunku do naszego organizmu. Z kolei ATP-aza zależna od jonów wapnia (CaATP-aza) uczestniczy w wydzieleniu jonów wapnia do krwiobiegu (działa przy udziale ATP).
Także transport jonów fosforanowych jest regulowany przez kalcytriol. Indukuje on syntezę białkowego transportera sodowo-fosfornowego w enterocytach (NaPi –IIb) i w nerce (NaPi –IIa)
W naszym organizmie na metabolizm jonów wapnia i reszt fosforanowych wpływa wiele czynników i oczywiście zazębiaja się o siebie. Poniżej pokazuję ogólny schemat obrazujący udział kalcytriolu w tej gospodarce (8):

Na powyższym schemacie pojawił się FGF23 (z ang.:Fibroblast growth factor 23 – czynnik wzrostowy fibroblastów) (9). Jest to białko odkryte w 2000 roku, należące do grupy FGF (z ang.: Fibroblast growth factor – czynników wzrostowych fibroblastów). FGF23 uczestniczy w regulacji metabolizmu fosforanów i witaminy D3. Nadprodukcja FGF23 cechuje niektóre nowotwory złośliwe. Obecnie to białko jest celem terapeutycznym (10).
Efekty ogólnoustrojowe
Kalcitriol bierze udział w ogólnoustrojowej homeostazie jonów wapnia i jonów fosforanowych. Zwiększają stężenie jonów wapnia i fosforanowych (Ca 2+ i HPO4 2-) w osoczu poprzez wchłanianie ich z pokarmu przez jelito i wydalanie w nerce oraz uwalnianie tych jonów z macierzy tkanki kostnej. Aktywność witaminy D rzutuje szczególnie na metabolizm tkanki chrzęstnej i kostnej, do rozwoju której i właściwego metabolizmu jest ona niezbędna. Kalcytriol wpływa na syntezę wielu białek (kolagenu, fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny, osteopontyny) i insuliny (hormnu produkowanego przez trzustkę) oraz parathormonu.
Według niektórych autorów witamina D jako składnik błon może mieć działanie antyoksydacyjne (12).
Keratynocyty, komórki skóry zaangażowane w ogólnoustrojowy metabolizm witaminy D pozostają pod wpływem kalcytriolu jeżeli chodzi o ich rozwój. Jest to związane ze stężeniem jonów wapnia w tych komórkach i syntezą wielu białek keratynocytów. Do białek tych należą: keratyna 1, transglutaminaza, inwolukryna (involucrin), loricrina (loricrin), profilagryna (profilaggrin), receptor dla jonów wapnia (CaR).
Również komórki należące do układu immunologicznego organizmu takie, jak makrofagi i limfocyty (imfocyty T) oraz komórki dendrytyczne,
Bardzo szerokie jest działanie ogólnoustrojowe kalcytriolu, ponieważ opisano udział kalcytriolu w metabolizmie mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych, trzustki, przysadki, sutka, wątroby, płuc (13). Poznano wiele genów indukowanych przez kalcytriol.
W związku z tak szerokim działaniem ogólnoustrojowym kalcytriolu, jej niedobory też mają szeroki zasięg. Do efektów dużego niedoboru należy krzywica, osteomalacja, osteoporoza, bóle i słabość mięśni.
Do czynników ryzyka czyli tych, które powodują niedobory kalcytriolu należą:
– przedłużone karmienie mlekiem matki,
– bardzo ciemna skóra,
– starość (pawdopodobnie brak ekspozycji na słońce),
– brak ekspozycji na słońce (stosowanie filtra SPF 8 powoduje zredukowanie przemiany witaminy D w skórze o 95%),
– stany zapalne jelita (choroba Crohna),
– resekcja fragmentu jelita,
– zaburzenia we wchłanianiu jelitowym tłuszczów,
– stosowanie pokarmów obniżających wchłanianie tłuszczów z przewodu pokarmowego,
– otyłość, ponieważ witamina D jest kumulowana w tkance tłuszczowej i u osób otyłych staje się ona źle dostępne ze złogów tłuszczu.
Interakcja z lekami
Witamina D może wchodzi w interakcje z różnymi lekami lub one mogą modyfikować jej metabolizm. Ostatnio powszechnie stosowany lek przeciwgrzybiczy ketokonazol hamuje aktywność 25 OH D3 1- hydroksylazy i może u człowieka wywołać obniżenie stężenia kalcytriolu.
Osteokalcyna
Wiele osób skaży się na problemy z metabolizmem tkanki kostej. Najcześciej jest to osteoporoza. Choroba, a właściwie zaburzenie metaboliczne powodujące kruchość kosci i ich łamliwość. Tkanka kostna w ciagu naszego życia ciagle się przebudowuje. Dobrze jest dla nas kiedy utrzymana jest równowaga między procesem kosciotworzenia i resorpcją tkanki kostnej. Nazywane jest to obrotem kostnym. Ogólnie przyjętym wskaźnikiem (markerem) obrotu kostnego jest białko osteokalcyna (14). Produkują ja osteoblasty (komórki tkanki kostnej) pod wpływem kalcitriolu, a modyfikowana jest przy udziale witaminy K (zapraszam na ostatni artykuł z serii ADEK) Znajduje się ona w macirzy tkanki kostnej, czyli między komórkami. Wiąże jony wapnia. Zwiększenie jej stężenia w osoczu informuje nas o przewadze resorpcji nad odbudową tkanki kostej.
Toksyczność
Hyperwitaminoza D3 powoduje hyperkalcemię, której rezultaty będą ogólnoustrojowe. Przyczyną takiego stanu może być nadmierna podaż witaminy w diecie, ale też zbyt duża ekspozycja na promieniowanie UVB. Kiedyś udar słoneczny utożsamiano wyłącznie udarem cieplnym. Obecnie wiadomo, że w niskich temperaturach przy długotrwałej ekspozycji na promieniowanie słoneczne może dojść do niektórych podobnych objawów. Jest to spowodowane „zatruciem” kalcytriolem, którego zbyt duże ilości zaburzają równowagę wapniowo, fosforanowo, magnezową i powodują objawy podobne do tężyczki.
Degradacja i losy katabolitów
Katabolizm kalcytriolu zachodzi poprzez kolejne hydroksylacje. Przeważająca część katabolitów usuwana jest z kałem, a reszta z moczem.
Dzienne spożycie
Zalecane ilości witaminy D są podawane w mikrogramach cholekalcyferolu, a w ulotkach suplementów widnieją najczęściej j.m.: 1 mikrogram cholekalcyferolu to 40 j.m (9).
W poniższej tabeli jest zalecane dobowe spożycie witaminy dla różnych grup wiekowych (bez uwzględnienia ciąży i okresu karmienia ) (15)

Przestrzegam przed nadmiernym spożyciem witaminy D3 starsze osoby. Nie jest to panaceum na wszystkie dolegliwości. Przeprowadzono badania na osobach powyżej 60 roku z zaawansowaną degeneracja stawów kolanowych. Podzielono je na dwie grupy otrzymujące witaminę D3. Jednej grupie podawano 2000 jednostek, a dla porównania drugiej 800 jednostek na dobę. Nie odnotowano różnicy w nadciśnieniu – zwiększenie do 2000 jednostek nie obniżyło ciśnienia (16). Autorzy postulują dalsze badania w celu wyjaśniania.
Naturalne źródła witaminy D
Jak już wspomniałam do witamin D należą witamina D2 (ergokalcyferol) i D3 (cholekalcyferol). Nie są one czynne biologicznie. Witamina D2 jest syntetyzowana w organizmach roślinnych, natomiast D3 wyłącznie w zwierzęcych, w tym również człowieka. Nasz organizm pozyskuje witaminę D3 z pokarmów pochodzenia zwierzęcego, a formę D2 o niskiej aktywności biologicznej z tkanek roślinnych.
Zwracam uwagę na fakt, że w produktach pochodzenia naturalnego (na przykład śmietana, masło) będą występowały wahania w zawartości witaminy D zależne od pory roku i nasłonecznienia.
Najlepszym źródłem witaminy D pochodzenia zwierzęcego jest wątroba, a jeszcze lepszym olej pozyskany z ryb.
Na przykład tłuszcz z wątroby śledzia zawiera 3,5 mg witaminy D3 w 100 g, a tłuszcz z wątroby dorsza tylko 0,25 mg.
Stosowanie dużych i bardzo dużych dawek witaminy D3 w leczeniu określonych schorzeń, zwłaszcza przez dłuższy czas, związane jest z niebezpieczeństwem zatrucia tą witaminą, a w konsekwencji pozbawienia kości wapnia i rozregulowaniu metabolizmu także fosforanów, magnezu i wielu białek, szczególnie zależnych od tych minerałów oraz ATP (ma ono reszty fosforanowe i niezbędny do aktywnosci jon magnezu).
Witamina D3 ciągle jest aktualnym tematem do badań klinicznych. Zwłaszcza, że wraz z rozwojem możliwości badawczych odkryto jej wiele zastosowań terapiach. Polecam bogato ilustrowany artykuł z grudnia 2020 (17), w którym jest informacja o tym, że 80% tej witaminy jesteśmy w stanie wyprodukować sami. Kojarzy mi się to z metabolizmem cholesterolu, który też sobie produkujemy. Jednak różnica jest taka, że cholesterolu ciągle chcemy mieć mniej, a witaminy D3 coraz więcej. Uważam, że przyjmowanie naprawdę aktywnych preparatów farmakologicznych z cholekalcyferolem powinno być poprzedzone rozsądną diagnostyką. Co prawda w odniesieniu do cholesterolu bardzo popularne jest hamowanie u nas jego syntezy, a z kolei w stosunku do witaminy D3 jesteśmy często zalewani jej nadmiarem. Zarówno w jednym, jak i drugim przypadku nieoczekiwane skutki tych działań są odległe w czasie. Nie powinno przyjmować się witaminy D3 bez wyraźnej potrzeby organizmu. Zwracam uwagę na to, że są dostępne preparaty farmakologiczne kalcytriolu i może w uzasadnionych przez lekarza przypadkach należy leczyć się prawdziwym hormonem?
Literatura


Koniec
4 Komentarze
Skip to comment form
Dla przeciętnego zjadacza chleba materiał jak zawsze trudny. Dalej link do materiału, który wart uwzględnić w dalszych dociekaniach. https://www.coimbraprotocol.com/general-information?fbclid=IwAR1CIo1o4ZIOIvklTWXCe-CF7brjxOGWFWsCEX6UUAxYdxlzm1EW5woYQ6U
Author
Dziękuję za zainteresowanie. Przejrzałam aktualna literaturę naukową na temat witaminy D i MS: rok 2019 Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis | Bartosik-Psujek | Neurologia i Neurochirurgia Polska (viamedica.pl)
rok 2020 Nutrients | Free Full-Text | Vitamin D Supplementation in Multiple Sclerosis: A Critical Analysis of Potentials and Threats | HTML (mdpi.com)
Dzień dobry, Ewo. Czy możesz napisać o wpływie wit. D na odporność organizmu? Są doniesienia (metaanaliza Marcos Pereira i wsp.z listopada 2020) o wpływie niedoboru witaminy D w przebiegu chorych na COVID-19. Autorzy dowodzą, że suplementacja wit. D zmnejsza śmiertelność tych chorych.
Author
Dziękuje za zainteresowanie moim blogiem. Opracowanie – meta-analiza Marcosa Pereiry i współpracowników z 2020 roku (Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis) zostało jeszcze poprawione w 2021 (https://doi.org/10.1080/10408398.2021.1951652). Z opublikowanych materiałów wynika, że niedobór witaminy D3 jest czynnikiem ryzyka COVID 19. Autorzy nie odnoszą się do suplementacji witaminą D3 w celu wzmocnienie naszego układu immunologicznego. Jak zaznaczyłam w tytule mojego artykułu witamina D3 jest dobra na wszystko, również na odporność. Zwracam uwagę na fakt, że obecnie bardzo dużo osób przyjmuje statyny w celu przyhamowania syntezy własnego cholesterolu, a przecież właśnie cholesterol potrzebny jest do syntezy kalcytriolu. Niedobór witaminy D3 nie pojawia się nagle. Jest to proces długotrwały. Trudno też jest szybko go zniwelować. Z kolei suplementacja „na oślep’ jest niebezpieczna. Podkreślam, że witamin, a szczególnie tych rozpuszczalnych w tłuszczach, łatwo kumulujących się w naszym organizmie nie można przyjmować w niekontrolowanych ilościach. Jeżeli jest zbyt niskie stężenie witaminy D3 wykazane badaniem diagnostycznym, to na pewno należy się nią suplementować. Znowu przypominam: w rozsądnych ilościach. Zwracam uwagę na to, że w celach terapeutycznych stosuje się kalcytriol – hormon, jako lek.