Witamina D na wszystko – kalcytriol hormon

Tworząc nazwę kalcyferol opierano się na tym, że jest on substancją regulującą metabolizm wapnia (z łac. calcium – wapń i phero – niosę) i wpływa na prawidłową mineralizację kosci, czyli wiązanie w niej hydroksyapatytu (hydroksyfosforan wapnia o swoistej strukturze przestrzennej o wzorze Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂.

W 1922 roku E.V.Mc Collum udowodnił, że czynnik przeciwkrzywiczy zawarty w tranie jest nową witaminą i nazwał ją „D” (1). Mniej więcej w tym samym czasie wykazano, że dzieci chore na krzywicę można kleczyć za pomocą światła słonecznego. Póżniej wysunięto hipotezę, że w organizmie ludzkim występuje substancja. Która pod wpływem promieni słonecznych przekształca się w witamine D. Zatem między leczniczym działaniem tranu i światłem słonecznym istnieje wzajemna zalezność. W latach trzydziestych XX wieku wyodrebniono witaminę D₂ (ergokalcyferol) i D₃ (cholelalcyferol).

Obecnie wiadomo, że kalcyferole są substancjami, które dopiero po odpowiednich przemianach w naszym organizmie stają się aktywne metabolicznie. I tak, jak napisałam w artykule „ADEK…”, jeśli są pobrane z zewnątrz są witaminą, a jeśli powstana u nas stają się prekursorem hormonu.

Struktura  

Witamina D₂ jest syntetyzowana w organizmach roślinnych, natomiast D₃ wyłącznie w zwierzęcych, w tym również u nas. Są to podobnie, jak cholesterol i witamina A (zapraszam: „Dobry wzrok..”) pochodne izoprenoidowe (pięciowęgowy element), sterole. Podczas przemian metabolicznych powstają z tych steroli hydroksylowe pochodne nazywane zgodnie z liczbą grup hydroksylowych w cząsteczce: kalcydiol (25-hydroksycholekalcyferol) i kalcytriol (1,25 –dihydroksycholekalcyferol). Cholekalcyferol, czyli kalcyol ma jedna grupę hydroksylową (-OH), następnie kalcydiol ma dwie grupy hydroksylowe, a kalcytriol 3 takie grupy i jest 1,3,25 (są to numery węgli w cząsteczce) hydroksy. Stąd te nazwy ustalone przez Komisję Słownictwa Biochemicznego (IUPAC – JUB). Na poniższym schemacie pokazuję wzór kalcytriolu (węgiel 1. i 25. w witaminie D₃ jest hydroksylowany przez nasze enzymy):

Witamina D

Witmina Dpodlega uwolnieniu z pożywienia podczas procesu trawienia w przewodzie pokarmowym. Podobnie, jak inne substancje lipidowe ulega emulgacji pod wpływem soli kwasów żółciowych i wchłonięciu do enterocytu (nabłonek jelita cienkiego). Następnie z frakcją lipoprotein (chylomikronów) jest transportowana wewnątrz naszego organizmu. Najwięcej trafia do wątroby i tu powstaje jej duży magazyn. Magazynowana też jest w tkance tłuszczowej. Magazyny mogą się wyczerpać nawet po kilkunastu tygodniach (2).

Jak cholesterol daje nam „witaminę D”?

W naszym organizmie cholesterol syntetyzowany jest dwiema drogamia, a mianowicie według szlaku przemian odkrytego przez K. E. Bloch (szlak Blocha, Nagroda Nobla w 1964 Fizjologia i Medycyna)) i według Kandutsch-Russell (szlak Kandutsch-Russell). Właśnie w tym drugim szlaku na drodze syntezy cholesterolu powstaje jego prekursor 7-dehydrocholesterol. Własnie 7-dehydrocholesterol jest substratem do syntezy D₃ .Pokazuję to na ponizszum schemacie (3):

W tkankach roślinnych witamina D₂ jest syntetyzowana z ergosterolu, należącego do fitosteroli. Z kolei witamina D₃ jest syntetyzowana w tkankach zwierzęcych z 7-dehydrocholesterolu (7-DHC) w wyniku utlenienia cholesterolu między węglami 7 i 8 pierścienia B cyklopentanoperhydrofenantrenu (synteza cholesterolu wymaga udziału pochodnych witamin – B3 i B5). W naszym organizmie staje się ona hormonem i właściwie D₃ nie jest prowitaminą ale prohormonem. Pod wpływem światła słonecznego (promieniowanie ultrafioletowe – długość fali 290 – 315 nm) 7-DHC ulega w skórze w wyniku reakcji fotochemicznej przekształceniu w kalcyol. Melanina (barwnik skóry) , do której syntezy potrzebny jest egzogenny aminokwas tyrozyna i pochodne witamin B₃ i C oraz jako regulator melatonina (syntetyzowana z egzogennego aminokwasu tryptofanu), absorbuje promienie świetlne w skórze i w ten sposób wpływa na ogólnoustrojowy metabolizm witaminy D. Bardzo istotnym czynnikiem oddziałującym na ilość powstającego kalcyolu w skórze jest czas ekspozycji na światło słoneczne. Zależy to od szerokości geograficznej i pory roku. Są obszary na kuli ziemskiej, w obrębie których tylko w niektórych miesiącach nasłonecznienie jest  wystarczające dla właściwej produkcji kalcyolu. U osób o bardzo ciemnej skórze mieszkających w strefie umiarkowanej wykrywano zbyt niskie stężenia kalcydiolu. Z kolei okazało się, że w obszarach dużego nasłonecznienia całoroczne okrywanie ciała ubraniem zwiększa ryzyko kruchości kości i osteomalacji (beduini na Środkowym Wschodzie).

Skóra – wątroba – nerka – kalcytriol 

Kalcyol opuszcza skórę i w połączeniu z osoczowym białkiem transportowany jest do wątroby. Białko to wiążące witaminę D (z ang.: – vitamin D binding protein – VDBP). Na poniższym schemacie pokazuję losy cholekalcyferolu (witaminy D₃) (4):

W wątrobie kalcyol jest hydroksylowany do kalcydiolu (25 hydroksy D₃) przy udziale enzymu hydroksylazy z cytochromem P450 (CYP) (ykryto taką aktywność także poza wątrobą, a minowicie w nerce, jelicie, płucach, skórze i kościach). Z kolei z wątroby kalcydiol transportowany jest do nerki.

W nerce kalcydiol jest hydroksylowany do kalcytriolu przy udziale odpowiedniej hydroksylazy również z CYP. Ten enzym w nerce jest aktywowany przez parathormon. Parathormon jest hormonem petydowym produkowanym przez przytarczyce, 4 gruczoły endokrynne znajdujące się w tarczycy lub w śródpiersiu. Z kolei kalcytonina hormon peptydowy produkowany głównie przez tarczycę hamuje tę hydroksylację w nerce. Synteza kalcytriolu jest precyzyjnie regulowana przez zmieniające się stężenie jonów wapnia i jonów fosforanowych, na które to reaguje parathormon. Hydroksylaza z CYp 1alfa (przekształca klcyol w kalcydiol) występuje w kanalikach nerkowych, w mózgu, łożysku, jądrach, jelicie, makrofagach, węzłach chłonnych, kościach i chrząstce, a hydroksylza zawierająca cytochrom CYP24 (przekształca kalcydiol w kalcytriol) występuje w kanalikach nerkowych, jelicie, osteoblastach, łożysku, kearatynocytach, prostacie, a (5). Jak widać metabolizm cholekalcyferolu nie jest ograniczony tylko do skóry – watroby – nerki. W wielu obszarów naszego organizmu ma ma wpływ na wytwarzanie kalcytriolu.

Aktywność CYP24 podlega też regulacji przez IGF-1 (hormon peptydowego uwalnianego z wątroby pod wpływem hormonu wzrostu, marker działania hormonu wzrostu). To też jest istotne w regeneracji różnych tkanek (na przykład chrząstki).

Kalcytriol – hormon     

Okres półtrwania kalcyolu i kalcydiolu w osoczu wynosi 30 dni, a kalcytriolu od 2 do 4 godzin. Wskazuje to na rektywność tkankową tego hormonu  nie „dryfuje” w osoczu, a działa w komórkach.

Jak już wspomniałam metabolity witaminy D₃ są transportowane w osoczu w ponad 80% przez DBP (VDBP lub DBP z ang. – vitamin D binding protein). Niewielka ich ilość łączy się z albuminą i bardzo mało pozostaje w wolnej postaci. DBP należy do grupy białek Gc-globulin. DBP jest w warunkach fizjologicznych wysycone tylko w 2%. W warunkach zatrucia witaminą D wzrasta stopień wysycenia nią białka, jednak zatrucie jest powodowane przez wolny kalcytriol i może wtedy nie wzrosnąć znacząco całkowite osoczowe stężenie kalcytriolu, ponieważ może się on „ukryć” w białku. Stważa to problem diagnostyczny.

Poza wątrobą DBP jest syntetyzowane w nerce, jądrze, tkance tłuszczowej. Stężenie DBP podobnie, jak białek transportujących hormony steroidowe wzrasta pod wpływem terapii estrogenami (podawanymi doustnie, ale nie przez skórę, ponieważ podawane transdermalnie omijają watrobę) i podczas ciąży.

Jak kalcytriol działa w komórce?

Kalcytriol jest aktywnym hormonem i działa według schematu dla hormonów steroidowych (substancji lipidowych, a więc pokonujących barierę, jaką jest błona komórkowa). Wiąże się z  w komórce docelowej obecnym tam receptorem VDR (z ang.: vitamin D receptor) i SRC (z ang.: steriod receptor coactivator – koaktywator receptora steridowego) oraz DRIP  (z ang.:(vitamin D receptor interacting protein – białko oddziłujące z receptorem witaminy D). Poprzez receptor znajdujący się w chromatynie RXR retinoid X receptorkalcytriol wpływa na ekcpresję genów w miejscu VRDE (z ang.: . vitamin D responsive element – element  reagujący na witaminę D).Na poniższym schemacie pokazuję oddziaływanie kalcytriolu na komórke docelową(6):

Jest jeszcze jedna droga działania kalcytriolu w komórce deocelowej – szybka, a mianowicie poprzez receptor w błonie komórkowej. Połączenie kalcytriolu z tym receptorem (z ang.: 1,25 D – MARRSBP – 1,25(OH)₂D – membrane associated rapid response binding protein – z ang. białko wiążące szybkiej odpowiedzi związane z błoną) pobudza kaskadę przemian wpływającą na wewnątrzkomórkowy metabolizm wapnia (7).

Gospodarka wapniowo-fosforanowa

W enterocytach (nabłonek jelita) kalcytriol wpływa na wchłanianie jonów wapnia poprzez indukcję białek związanych z jego transportem. Do tych białek należą: CaT1 – białko kanału błonowego, CaM (kalmodulina), BBMI (z ang.: brush border miosin I – miozyna I rąbka szczoteczkowego), CaBP (z ang.: binding protein – calbindin – białko wiążące wapń).  CaBP odbiera jony wapnia z kanału błonowego rąbka szczoteczkowego nabłonka jelitowego, następnie transportuje je poprzez komórkę w pęcherzyku endocytarnym w kierunku do naszego organizmu. Z kolei ATP-aza zależna od jonów wapnia (CaATP-aza) uczestniczy w wydzieleniu jonów wapnia do krwiobiegu (działa przy udziale ATP).

Także transport jonów fosforanowych jest regulowany przez kalcytriol. Indukuje on syntezę białkowego transportera sodowo-fosfornowego w enterocytach (NaP_i –IIb) i w nerce (NaP_i –IIa)

W naszym organizmie na metabolizm jonów wapnia i reszt fosforanowych wpływa wiele czynników i oczywiście zazębiaja się o siebie. Poniżej pokazuję ogólny schemat obrazujący udział kalcytriolu w tej gospodarce (8): 

Na powyższym schemacie pojawił się FGF23 (z ang.:Fibroblast growth factor 23 – czynnik wzrostowy fibroblastów) (9). Jest to białko odkryte w 2000 roku, należące do grupy FGF (z ang.: Fibroblast growth factor – czynników wzrostowych fibroblastów). FGF23 uczestniczy w regulacji metabolizmu fosforanów i witaminy D₃. Nadprodukcja FGF23 cechuje niektóre nowotwory złośliwe. Obecnie to białko jest celem terapeutycznym (10).

Efekty ogólnoustrojowe

Kalcitriol bierze udział w ogólnoustrojowej homeostazie jonów wapnia i jonów fosforanowych. Zwiększają stężenie jonów wapnia i fosforanowych (Ca ²⁺ i HPO₄ ^2-) w osoczu poprzez wchłanianie ich z pokarmu przez jelito i wydalanie w nerce oraz uwalnianie tych jonów z macierzy tkanki kostnej. Aktywność witaminy D rzutuje szczególnie na metabolizm tkanki chrzęstnej i kostnej, do rozwoju której i właściwego metabolizmu jest ona niezbędna. Kalcytriol wpływa na syntezę wielu białek (kolagenu, fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny, osteopontyny) i insuliny (hormnu produkowanego przez trzustkę) oraz parathormonu.

Według niektórych autorów witamina D jako składnik błon może mieć działanie antyoksydacyjne (12).

Keratynocyty, komórki skóry zaangażowane w ogólnoustrojowy metabolizm witaminy D pozostają pod wpływem kalcytriolu jeżeli chodzi o ich rozwój. Jest to związane ze stężeniem jonów wapnia w tych komórkach i syntezą wielu białek keratynocytów. Do białek tych należą: keratyna 1, transglutaminaza, inwolukryna (involucrin), loricrina (loricrin), profilagryna (profilaggrin), receptor dla jonów wapnia (CaR).

Również komórki należące do układu immunologicznego organizmu takie, jak makrofagi i limfocyty (imfocyty T) oraz komórki dendrytyczne,

Bardzo szerokie jest działanie ogólnoustrojowe kalcytriolu, ponieważ opisano udział kalcytriolu w metabolizmie mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych, trzustki, przysadki, sutka, wątroby, płuc (13). Poznano wiele genów indukowanych przez kalcytriol.

W związku z tak szerokim działaniem ogólnoustrojowym kalcytriolu, jej niedobory też mają szeroki zasięg. Do efektów dużego niedoboru należy krzywica, osteomalacja, osteoporoza, bóle i słabość mięśni.

Do czynników ryzyka czyli tych, które powodują niedobory kalcytriolu należą:

– przedłużone karmienie mlekiem matki,

– bardzo ciemna skóra,

– starość (pawdopodobnie brak ekspozycji na słońce),

– brak ekspozycji na słońce (stosowanie filtra SPF 8 powoduje zredukowanie przemiany witaminy D w skórze o 95%),

– stany zapalne jelita (choroba Crohna),

– resekcja fragmentu jelita,

– zaburzenia we wchłanianiu jelitowym tłuszczów,

– stosowanie pokarmów obniżających wchłanianie tłuszczów z przewodu pokarmowego,

– otyłość, ponieważ witamina D jest kumulowana w tkance tłuszczowej i u osób otyłych staje się ona źle dostępne ze złogów tłuszczu.

Interakcja z lekami

Witamina D może wchodzi w interakcje z różnymi lekami lub one mogą modyfikować jej metabolizm. Ostatnio powszechnie stosowany lek przeciwgrzybiczy ketokonazol hamuje aktywność 25 OH D₃ 1- hydroksylazy i może u człowieka wywołać obniżenie stężenia kalcytriolu.  

Osteokalcyna

Wiele osób skaży się na problemy z metabolizmem tkanki kostej. Najcześciej jest to osteoporoza. Choroba, a właściwie zaburzenie metaboliczne powodujące kruchość kosci i ich łamliwość. Tkanka kostna w ciagu naszego życia ciagle się przebudowuje. Dobrze jest dla nas kiedy utrzymana jest równowaga między procesem kosciotworzenia i resorpcją tkanki kostnej. Nazywane jest to obrotem kostnym. Ogólnie przyjętym wskaźnikiem (markerem) obrotu kostnego jest białko osteokalcyna (14). Produkują ja osteoblasty (komórki tkanki kostnej) pod wpływem kalcitriolu, a modyfikowana jest przy udziale witaminy K (zapraszam na ostatni artykuł z serii ADEK) Znajduje się ona w macirzy tkanki kostnej, czyli między komórkami. Wiąże jony wapnia. Zwiększenie jej stężenia w osoczu informuje nas o przewadze resorpcji nad odbudową tkanki kostej.

Toksyczność

Hyperwitaminoza D₃ powoduje hyperkalcemię, której rezultaty będą ogólnoustrojowe. Przyczyną takiego stanu może być nadmierna podaż witaminy w diecie, ale też zbyt duża ekspozycja na promieniowanie UVB. Kiedyś udar słoneczny utożsamiano wyłącznie udarem cieplnym. Obecnie wiadomo, że w niskich temperaturach przy długotrwałej ekspozycji na promieniowanie słoneczne może dojść do niektórych podobnych objawów. Jest to spowodowane „zatruciem” kalcytriolem, którego zbyt duże ilości zaburzają równowagę wapniowo, fosforanowo, magnezową i powodują objawy podobne do tężyczki.     

Degradacja i losy katabolitów

Katabolizm kalcytriolu zachodzi poprzez kolejne hydroksylacje. Przeważająca część katabolitów usuwana jest z kałem, a reszta z moczem.

Dzienne spożycie

Zalecane ilości witaminy D są podawane w mikrogramach cholekalcyferolu, a w ulotkach suplementów widnieją najczęściej j.m.: 1 mikrogram cholekalcyferolu to 40 j.m (9).

W poniższej tabeli jest zalecane dobowe spożycie witaminy dla różnych grup wiekowych (bez uwzględnienia ciąży i okresu karmienia ) (15)

Przestrzegam przed nadmiernym spożyciem witaminy D₃ starsze osoby. Nie jest to panaceum na wszystkie dolegliwości. Przeprowadzono badania na osobach powyżej 60 roku z zaawansowaną degeneracja stawów kolanowych. Podzielono je na dwie grupy otrzymujące witaminę D₃. Jednej grupie podawano 2000 jednostek, a dla porównania drugiej 800 jednostek na dobę. Nie odnotowano różnicy w nadciśnieniu – zwiększenie do 2000 jednostek nie obniżyło ciśnienia (16). Autorzy postulują dalsze badania w celu wyjaśniania.

Naturalne źródła witaminy D

Jak już wspomniałam do witamin D należą witamina D₂ (ergokalcyferol) i D₃ (cholekalcyferol). Nie są one czynne biologicznie. Witamina D₂ jest syntetyzowana w organizmach roślinnych, natomiast D₃ wyłącznie w zwierzęcych, w tym również człowieka. Nasz organizm pozyskuje witaminę D₃ z pokarmów pochodzenia zwierzęcego, a formę D₂ o niskiej aktywności biologicznej z tkanek roślinnych.

Zwracam uwagę na fakt, że w produktach pochodzenia naturalnego (na przykład śmietana, masło) będą występowały wahania w zawartości witaminy D zależne od pory roku i nasłonecznienia. 

Najlepszym źródłem witaminy D pochodzenia zwierzęcego jest wątroba, a jeszcze lepszym olej pozyskany z ryb.

Na przykład tłuszcz z wątroby śledzia zawiera 3,5 mg witaminy D₃ w 100 g, a tłuszcz z wątroby dorsza tylko 0,25 mg.

Stosowanie dużych i bardzo dużych dawek witaminy D₃ w leczeniu określonych schorzeń, zwłaszcza przez dłuższy czas, związane jest z niebezpieczeństwem zatrucia tą witaminą, a w konsekwencji pozbawienia kości wapnia i rozregulowaniu metabolizmu także fosforanów, magnezu i wielu białek, szczególnie zależnych od tych minerałów oraz ATP (ma ono reszty fosforanowe i niezbędny do aktywnosci jon magnezu).

Witamina D₃ ciągle jest aktualnym tematem do badań klinicznych. Zwłaszcza, że wraz z rozwojem możliwości badawczych odkryto jej wiele zastosowań terapiach. Polecam bogato ilustrowany artykuł z grudnia 2020 (17), w którym jest informacja o tym, że 80% tej witaminy jesteśmy w stanie wyprodukować sami. Kojarzy mi się to z metabolizmem cholesterolu, który też sobie produkujemy. Jednak różnica jest taka, że cholesterolu ciągle chcemy mieć mniej, a witaminy D₃ coraz więcej. Uważam, że przyjmowanie naprawdę aktywnych preparatów farmakologicznych z cholekalcyferolem powinno być poprzedzone rozsądną diagnostyką. Co prawda w odniesieniu do cholesterolu bardzo popularne jest hamowanie u nas jego syntezy, a z kolei w stosunku do witaminy D₃ jesteśmy często zalewani jej nadmiarem. Zarówno w jednym, jak i drugim przypadku nieoczekiwane skutki tych działań są odległe w czasie. Nie powinno przyjmować się witaminy D₃ bez wyraźnej potrzeby organizmu. Zwracam uwagę na to, że są dostępne preparaty farmakologiczne kalcytriolu i może w uzasadnionych przez lekarza przypadkach należy leczyć się prawdziwym hormonem?

Literatura

Koniec